168588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-cef-3-em- 4-karbonsav -származékok előállítására

3 168588 4 Különösen nem volt előrelátható, hogy a reakció az említett sók alkalmazása esetén sokkal rövidebb idő alatt megy végbe, ami egyúttal igazolja az eljárás haladó voltát. Meghatározott sókat ugyan alkalmaztak már katalizátorként az átalakításhoz, például gyenge bázisok savanyú foszforsav-sóit (2.011.351 és 2.011.376 számú nyugatnémet közrebocsátási iratok) és foszfóniumsókat (2.064.107 számú nyugatnémet közrebocsátási irat). Ennek ellenére meglepőnek kell tekintenünk az átalakítást nehézfémszulfonátok hatására, mivel sem a nehézfém foszfátjai, sem pedig a szulfonsavak alkálisói nem az előállítani kívánt cefalosporánsav-származékokat szolgáltatja, hanem izomer vegyületeket (lásd saját kísérleteinket: az A és B összehasonlító példákat). Ha kiindulási anyagként a penicillin-V-szuIfoxid-p-nitrobenzil-észtert alkalmazzuk, úgy a reakció lefutását az a) reakcióséma szemlélteti. A kiindulási anyagként használt II általános képletű penicillin-szulfoxid-észterek ismertek az irodalomból. Előállíthatók például a penicillinsók oxidációjával 6-acilamino-penicillán-szulfoxid-savakká és ezt követő észterezéssel [J. Am. Chem. Soc. 91,1401 (1969)], vagy 6-acilamino-penicillánsav-észterek megfelelő óxidálószerekkel, például nátriumperjodáttal, hidrogénperoxiddal vagy persavakkal végzett oxidációjával. A találmány szerinti reakciót célszerűen valamely hígítószer jelenlétében végezzük. Alkalmas hígítószerek előnyösen olyan oldószerek, amelyek az említett hőmérséklet-tartományban forrnak, így például szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, ciklohexán és metilciklohexán; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklóretán és klórbenzol; nitro-szénhidrogének, például nitrometán, nitroetán és nitrobenzol; nyíltláncú és ciklusos éterek, például dibutiléter, tetrahidrofurán, dioxán, és etilénglikoldimetiléter; ketonok, például metilizopropilketon, metilizobutilketon, és ciklohexanon; észterek, például ecetsav-butilészter, vagy ecetsav-izoamilészter; nitrilek, például acetonitril vagy propionitril; amidok, például dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon és hexametilfoszforsavtriszamid; tetraalkilkarbamidok, például tetrametilkarbamid, 1-(1--pirroIidilkarbonil)-pirrolidin vagy N,N-dimetil-N' ,N'tetrametilénkarbamid; szulfoxidok, például dimetilszulfoxid; és szulfonok, például tetrametilénszulfon; valamint az említett oldószerek keverékei, aholis előnyösen olyan keveréket használunk, amelynek egyik komponense valamely kevésbé poláros hígítószer (például benzol, toluol, metilcíklohexán), másik komponense pedig valamely erősebben poláros oldószer (amidok, szulfoxidok). A találmány szerinti reakciót, mint említettük, a III általános képletű nehézfémsó jelenlétében végezzük — ahol Me, R" és n jelentése a megadott. — E nehézfémsókat 1—20, előnyösen 3—10 mólszázalék mennyiségben (az alkalmazott S-oxidra vonatkoztatva) alkalmazzuk, a reakciót azonban nagyobb mennyiségű nehézfémsó jelenlétében is lefolytathatjuk. A találmány szerinti reakciót 60—150 °C, előnyösen 80—130 °C között végezzük. Alacsonyabb hőmérsékleten megnyúlik a reakcióidő, de a termék tisztább lesz. A reakcióidő általában 10 perc—5 óra. A találmány szerinti reakciót végezhetjük közönséges nyomáson, de alkalmazhatunk magasabb nyomást is. Célszerűen úgy választjuk meg a reakciókörülményeket, hogy visszafolyatás közben dolgozunk közönséges nyomáson. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakció közben keletkező víz eltávolítását a szerves kémiában általánosan alkalmazott eljárások segítségével végezzük, például úgy, hogy a vizet az oldószerrel azeotrop desztillációval elimináljuk, amikoris az oldószert körfolyamat segítségével visszavezetjük, vagy pedig úgy, hogy a visszafolyó oldószer-részt vízelvonó szereken, például vízmentes nátriumszulfáton vagy molekulaszitákon vezetjük át, vagy pedig olyan vegyszereket adunk a reakcióelegyhez, amelyek könnyen reagálnak vízzel; ilyenek például a ketálok, acetálok, ortoészterek vagy aminálok. A reakcióelegy feldolgozása céljából az oldatot csaknem teljesen bepároljuk és a végterméket és melléktermékeket vagy átkristályosítás segítségével, vagy kromatográfiával választjuk szét, vagy pedig úgy, hogy olyan oldószert adunk a reakcióelegyhez, amelyben csak a melléktermékek oldódnak. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, és a keletkező cefalosporinszármazékot valamely vízzel nem keveredő oldószerrel, például toluollal vagy kloroformmal extraháljuk; a szerves fázist bepároljuk és a visszamaradó végterméket tisztítjuk, például átkristályosítjuk vagy kioldjuk a melléktermékek mellől. A találmány szerinti eljárás útján előállított cefalosporin-származékok ismertek. Spektroszkópiai és kromatográfiai úton könnyen megkülönböztethetők mind a kiindulási anyagoktól, mind pedig a melléktermékektől. 1. példa (1. képlet) 10 g penicillin-V-szulfoxid-p-nitrobenzilésztert, 120 ml toluolt, 60 ml dimetilacetamidot és 0,4 g ón(II)-metánszulfonátot 60 percig visszafolyatás közben hevítünk. A toluol-gőzöket vízelválasztón keresztül visszavezetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml toluollal hígítjuk, majd 100 ml vízzel kirázzuk, a szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot elkeverjük 100 ml 1: 1 arányú izopropanol: éter elegygyel. 7,1 g (73%) 7-fenoxiacetamido-3-metil-A3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Op: 189— 191 °C. A termék azonosságát az autentikus anyaggal összehasonlítva vékonyrétegkromatográfiával, elemanalízissel, valamint infravörös-, NMR- és tömeg-spektrummal igazoltuk. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy csak 0,1 g ón(II)-metánszuIfonátot használunk és 2 órán át végezzük a hevítést visszafolyatás közben. Ily módon 6,8 g (70%) 1. példa szerinti végterméket kapunk. 3. példa 10 g penicillin-V-szulfoxid-p-nitrobenzilésztert, 120 ml toluolt, 30 ml dimetilacetamidot és 0,4 g ezüst-metánszulfonátot másfél órán át hevítünk visszafolyatás közben és a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. 7,65 g (79%) 7-fenoxiacetamido-3-metil-A3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. Op- 186—188 °C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2