168584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-hidroxiamidin-vegyületek előállítására

13 168584 14 Hozam: 1,5 g végtermék, op: 144—145 C°. Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeketbenzociklobutén-1 -karboxamidoxim-O-benzoát, op: 130—132 C°, benzociklobutén-1-karboxamidoxim: -O-undecilát, op: 70—72 C°, benzociklobutén-1-karboxamidoxim-O-3-karboxipropionát, op: 140—141 C°. Az utóbbi vegyület előállításánál borostyánkősav-anhidridet használtunk a megfelelő borostyánkősav-klorid helyett. 16. példa N-metil-benzociklobutén-1 -karboxamidoxim-hidroklorid a) Benzociklobutén-1 -karboxaldehid 3,6 gramm l-ciano-benzociklobutén-10 ml toluollal készített oldatához 10 C°-on hozzáadjuk diizobutil-alumínium-hidrid 1,4 n toluolos oldatának 20 ml-ét. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 C°-on, azután —10 C°ra hűtjük le és 14 ml 2 n kénsavval lassan elbontjuk. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. 3,4 gramm olajszerű terméket kapunk, ameIyO,5mmHgnyomáson79—80C°on forr. n$ = 1,5512. b) Benzociklobutén- 1-karboxaldoxim 1,8 gramm benzociklobutén-1-karboxaldehid 12,5 mletanollal készített oldatát hozzáadjuk hidroxilamin 4 n etanolos oldatának 12,5 ml-éhez. A reakcióelegyet egy éjszakán átkeverjük szobahőmérsékleten. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott nyers terméket 1: 1 arányú éter-hexán elegyből kristályosítjuk. 1,75 gramm kristályos terméket kapunk, amely 113—114 C°-on olvad. c) Benzociklobutén- 1-hidroxamoilklorid (VI általános képletű vegyület) A b) bekezdés szerint előállított vegyület 1,47 grammját 50 ml vízmentes éterben oldjuk, és az oldatot 0 C°-ra hűtjük le. Ezután az oldaton nitrozilkloridot vezetünk át mindaddig amíg az oldat sárgászöld színűvé nem változik. Az igy kapott reakcióelegyet közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. d) N-metil-benzociklobutén-1 -karboxamidoxim-hidroklorid A c) bekezdés szerint előállított oldatot metilamin 0 C°-os etanolos oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át kezeljük szobahőmérsékleten, azután szárazra bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Ekkor a szabad bázis oldatát kapjuk, amelyet ekvivalens mennyiségű 6 n sósavas etanollal reagáltatunk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. 240 gramm terméket kapunk, amely 148—154 C°-on olvad. 17. példa Benzociklobutén-1 -karboxamidoxim-hidroklorid 1 gramm benzociklobutén-1-tionamidot, amelyet a 8. példában a megfelelő N-metil-származékkal kapcsolatban ismertetett eljárással állítottunk elő, szobahőmérsékleten hozzáadunk hidroxilamin 4 n metanolos oldatához. A reakcióelegyet két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, azután szárazra bepároljuk. A kapott maradékot éterben szuszpendáljuk és szűrjük. Az olda-5 tot szárazra bepároljuk, a maradékot egy ekvivalens sósavat tartalmazó etanolban oldjuk. Az oldathoz étert adunk, amikoris kiválik a kristályos termék. 0,95 gramm terméket kapunk, amely 169—171 C°-on olvad. 10 18. példa Injekció készítése Steril injekciót készítünk az alábbi komponensekből: Benzociklobutén-1-karboxamidoxim-hidroklorid 10 mg NaCl 9 mg Víz q.s. ad 1 ml 15 20 25 30 19. példa Tabletta készítése 100 mg-os tablettát készítünk az alábbi komponensekből: Benzociklobutén- 1-karboxamidoxim 20 mg Laktóz 67,5 mg Amilopektin 2 mg Burgonyakeményítő 10 mg Magnéziumsztearát 0,5 mg A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai sajátságait megvizsgáltuk néhány kísérletben. Ezeket az alábbiakban ismertetjük: 35 I. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata A vérnyomáscsökkentő hatást 3 óra, néhány esetben 3 óra és 24 óra elteltével vizsgáltuk a kísérleti vegyület orális vagy szubkután beadása után. A kísérlethez 40 DOCA hatására megnövekedett vérnyomású patkányokat használtunk. A vérnyomáscsökkentő hatást a százalékos vérnyomáscsökkenésben vagy abszolút értékben fejeztük ki. A kezdeti vérnyomás 200—250 mmHg volt, normális értéknek — 100%-nak — a 130 mmHg-t tekin-45 tettük. II. kísérlet < 50 Nyúl vérlemez-aggregáció in vitro gátlása Három kísérletet végeztünk. Az elsőben adenozin-difoszfáttal (A), a másodikban kollagénnel (C), a harmadikban trombinnal (T) idéztük elő a vérlemezkék agg-55 regációját. Az adenozin-difoszfát, a kollagén és a trombin a vérlemezkékben gazdag plazmában in vitro vérlemez-aggregációt idézett elő. Az aggregáció folyamatát a plazma optikai sűrűségének csökkenésén keresztül lehet nyomon követni. 60 Ezzel a kísérlettel a vizsgált vegyületeknek az aggregáció folyamatára gyakorolt hatását értékeltük ki. A vizsgált vegyületet 0,1 mg/ml koncentrációban alkalmaztuk, és mértük az általa kiváltott gátló hatást százalékban. A kísérletet Born módszerével [Nature 197, 927. 65 (1962)] végeztük. Az alábbi eredményeket kaptuk: 7