168580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoxi-metil-7-amino-cef-3-em- 4-karbonsavszármazékok előállítására

3 168580 4 A találmány szerinti vegyületeket, valamint ezek sóit és észtereit oly módon állíthatjuk elő, hogy cefalosporin C-t diketénnel vagy egy II általános képletű (R-CO-C1) savkloriddal - ahol R jelentése a fenti — reagáltatunk, majd ezt követően a kapott terméket észterezzük vagy sóképzésnek vetjük alá. Az I általános képletben A jelentése célszerűen acetoacetil-, dekanoil-, dodekanoil- vagy hende­cénoil-csoport. Ennek megfelelően a cefalos­porin C-t célszerűen diketénnel, dekanoilkloriddal, dodekanoilkloriddal vagy hendecénoilkloriddal rea­gáltatjuk. A cefalosporin C tartalmú fermentlevet diketén­nel vagy egy II általános képletű savkloriddal ke­zeljük, ily módon egy I általános képletű cefalos­porin származékot kapunk, majd oldószeres extrak­cióval, a 7-amino-cefalosporánsav előállítására al­kalmas formában egy I általános képletű szárma­zékot nyerünk ki. A Cephalosporium-féleségek fermentációja során a cefalosporin C mellett kisebb mennyiségben cefa­losporin N is keletkezik. Ez utóbbi vegyület savval szemben nem ellenálló. Ily módon a fermentleben jelenlevő cefalosporin N savanyítással elbontható, mielőtt a cefalosporin C-t diketénnel vagy sav­kloriddal reagáltatnánk. A fermentlevet 1-5 óra hosszat 2 pH-ra savanyítva, a cefalosporin N-t el­bonthatjuk. A savanyítás előtt vagy után a fer­mentlevet leszűrjük. A fermentlé betöményítésére ismert módszert alkalmazunk, így vákuumban tö­ményítünk be, vagy megfelelő abszorbenst alkal­mazunk és ezt követően az abszorbeált anyagot eluáljuk, majd egy oldószerrel, mint aceton, a csapadékot eltávolítjuk. A cefalosporin C-t diketénnel vagy savkloriddal általában 7—9, célszerűen 8 pH értéken reagál­tatjuk. Amennyiben a reakció előtt a fermentlevet megsavanyítottuk, a pH beállításához alkáli-hidr­oxidot, így nátriumhidroxidot vagy kálium­hidroxidot alkalmazunk. A cefalosporin C tartalmú oldatot térfogatára számítva 15%-100%-os tér­fogatú közömbös szerves oldószerrel (vagyis, amely a kiindulási anyagokkal vagy a termékkel az adott körülmények között nem reagál) így acetonnal, tetrahidrofuránnal, dimetilformamiddal vagy dime­tilacetamiddal reagáltatjuk. A II általános képletű savkloridot vagy a diketénvegyületet keverés köz­ben fokozatosan adjuk az oldathoz. A cefalos­porin C móljára számítva legalább 1,5, célszerűen 2—15 mól reagenst alkalmazunk. A reagensek hoz­záadása közben az oldat pH-ját a fentiekben meg­állapított állandó értéken tartjuk. A vizes oldat hőmérséklete a reakció folyamán —25 és +50 C°, célszerűen -10 és +40 C° között van. A reakció általában 1-4 óra alatt befejeződik. A cefalosporin C-nek a diketénnel vagy savklo­riddal képzett reakciótermékét vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel savas pH mellett extraháljuk ki. Az extrakcióhoz célszerűen az oldat térfogatára számítva fele térfogatú vízzel nem elegyedő szerves oldószert alkalmazunk, például metil-izobutilketon­-benzolt, butanolt vagy butilacetátot, mimellett a pH értékét 1-3-ra állítjuk be. Az elegyet keverjük, majd a találmány szerinti vegyületet tartalmazó szerves fázist egyesítjük. Amennyiben már az előző lépésben vízzel elegyedő szerves oldószert adtunk volna az oldathoz, célszerű azt az oldószeres ext­rakció előtt savas pH-n az oldatból eltávolítani. Ezt csökkentett nyomáson végzett desztillációval (mint-5 egy 25 C°-on) végezhetjük el, vagy semleges pH-n a később alkalmazandó vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. Az ily módon kapott szerves oldatot térfoga­tának 1/3-ára vagy 1/5-ére betöményítjük, miköz-10 ben a hőmérséklet nem emelkedhet 45 C° fölé. A betöményített oldatot 20 C°-ra hűtjük, majd a cél­vegyületet az alábbi módszerek egyikével külö­nítjük el: 15 (a) Metil-izobutilketonban oldott etilhexánsav­-nátriumsó kis mértékű feleslegével a termék nát­riumsóját lecsapjuk. Az elegyet 3—5 órára 0—5 C -ra lehűtjük, majd az I általános képletű vegyület szilárd nátriumsóját szűréssel elkülönítjük. 20 A sót hideg metil-izobutilketonnal és ezt követően ligroinnal mossuk, a terméket 25 C°-on, csök­kentett nyomáson szárítjuk. (b) Egy szerves bázis hozzáadásával például kí­nolin, ciklohexilamin, 5-etil-2-metilpiridin, 2-piko-25 lin, 3-pikolin, 4-pikolin, N-etilmorfolin, N-metil­morfolin, 2,6: lutidin, N,N-dietilciklohexilamin, hexametiléntetramin, N,N-dietilbenzilamin, vagy N,N-dibenziletiléndiamin, az oldatban levő terméket lecsapjuk. 30 (c) Az I általános képletű vegyületet enyhén lúgos pH mellett vízbe visszaextraháljuk, majd a vizes oldatot csökkentett nyomás alatt betömé­nyítjük, amíg a kristályosodás megindul. A kristá­lyosítást elősegíthetjük azzal, hogy az oldathoz 35 annak térfogatára számított 1—2-szeres mennyiségű vízoldható alkoholt vagy acetont adunk. A kris­tályos sót leszűrjük, hideg acetonnal mossuk és csökkentett nyomás alatt 25 C°-on szárítjuk. (d) Némely esetben a terméket az oldószerből 40 történő közvetlen kristályosítással is előállíthatjuk. Valamely I általános képletű vegyület sóját vagy észterét ismert módszerrel a szabad savból állíthat­juk elő, illetőleg a sókból és észterekből felszaba-45 díthatjuk a savat. A találmány szerinti vegyületek szilildiészterei különösen kedvezőek a 7-amino­cefalosporánsav előállításánál. Valamely I általános képletű vegyület szilü-50 diészterét a 7-aminocefalosporánsav előállítása során a karboxil-csoport védelmére alakíthatjuk ki. A 7-aminocefalosporánsav előállítása az alábbi lépé­sekben történik: 55 (a) valamely I általános képletű vegyület szilil­diészterét állítjuk elő, (b) az előző lépésben kapott szilildiésztert halo­génezzük, ily módon megkapjuk a megfelelő imino­-halogenidet, 60 (c) az előző lépésben kapott vegyületet egy rövidszénláncú alifás alkohollal reagáltatjuk, ily módon a megfelelő iminoétert kapjuk, (d) az előző lépésben kapott vegyületet savas közegben hidrolizáljuk, ily módon megkapjuk a 65 7-cefalosporánsavat. 2

Next

/
Thumbnails
Contents