168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
168570 Mint említettük, a PGE-származékok hatásosan antagonizálják a szabad zsírsavak epinefrin által kiváltott mobilizációját. Éppen ezért e vegyületek a kísérleti orvostudományban embereken és emlős állatokon, így nyulakon és patkányokon végzett in vitro és in vivo kísérletekben felhasználhatók az abnormális lipidmetabolizációval és a vérben nagy szabad zsírsavszinttel járó kóros állapotok tanulmányozásában; gyógyításában, prevenciójában és tüneti kezelésében, így diabetes mellitus, érbántalmak és hipertireoidizmus gyógyításában. A származékok elősegítik és meggyorsítják az epidermasejtek és a keratin növekedését emberekben és emlősállatokban, így háziállatokban és laboratóriumi állatokban. Éppen ezért a szóban forgó vegyületek égés, sebesedés vagy horzsolódás következtében károsodott bőrfelületek gyógyulásának meggyorsítására és sebészeti beavatkozások után gyógyulás meggyorsítására alkalmazhatóak. A szóbanforgó származékok a fentieken kívül alkalmazhatók átültetett saját bőr, különösen bőrnélküli terület fedésére szánt kisfelületű, mély átültetéssel (Davis graft) kialakított bőrfelület tapadásának és növekedésének elősegítésére és meggyorsítására, annak biztosítására, hogy az átültetett bőrfelület kifelé történő növekedése csak később induljon meg, továbbá átültetett saját bőr kilökődésének meggátlására. A fenti hatások elérésére a PG-származékokat helyileg adagolják - előnyösen a kívánt sejtnövekedés vagy keratinképződés helyének közelében. Az adagolás folyadék vagy mikronizált por alakú, aeroszol, nedves, kötésre vihető, izotóniás vizes oldat, borogatófolyadék, krém vagy kenőcs formájában történhet. A hatóanyagot adott esetben szokásos gyógyászatilag alkalmazható hígító anyaggal kombinálják. Bizonyos esetekben előnyös a vegyületek szisztemikus adagolása, így kiterjedt égés során fellépő nagy folyadékveszteség esetén vagy a bőrfelület jelentős károsodásakor. Ebben az esetben a PG-származékokat - adott esetben a szokásos vér-, plazma vagy vérpótlószer-infúzióval együtt - intravénás injekció vagy infúzió formájában juttatják a szervezetbe. Az adagolás szükség esetén szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy perorális, szublingvális, bukkális, rektális vagy vaginalis készítmény alakjában történhet. A szubkután vagy intramuszkuláris injekciót kívánság szerint a kiváltani kívánt hatás helyének közelében adják be. A szer pontos adagja az adagolás módjától, a kezelt alany korától, súlyától és állapotától, stb. függ. Példaként megemlítjük, hogy másodfokú és/vagy harmadfokú égésnél, 2-25 cm2 égett felület esetén a helyi alkalmazásra szánt nedves kötés 1-500 /xg/ml PG PGB-származékot vagy ennél lényegesen több PGE-származékot tartalmaz. Helyi alkalmazás esetén a prosztaglandin-származékokat a szokásos koncentrációban alkalmazott antibotikumokkal, egyéb antibakteriális szerekkel és szteroidokkal kombinálják, így gentamicinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnal, spectinomicínnel, oxitetraciklinnel, mafenide-hidrokloriddal, sulfadiazinnal, furazolium-kloriddal, nitrofurazonnal, hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluprednizolonnal. Ezeket a szereket a kombinációban az egyébként is szokásos koncentrációban alkalmazzuk. A találmány tárgya eljárás olyan új 16-fluor és 5 16,16-difluor-prosztaglandin-analógok előállítására, amelyek oldallánca változó hosszúságú. A találmány tárgyához tartozik továbbá az eljárás a fenti PG-származékok észtereinek, továbbá a fenti PG-származékok előállítására alkalmas új közbenső 10 termékek előállítására. E vegyületek a prosztaglandin-vegyületek teljesen új csoportját képezik. A technika állása szerint ugyanis 16-helyzetben fluoratommal szubsztituált 15 prosztaglandin vegyületek egyáltalán nem ismeretesek. A találmány szerinti eljárással előállítható 16-fluor- és 16, 16-difluor-prosztaglandin származékokra és észterekre példaként a XIII, XIV és 20 XVI általános képletű vegyületeket ismertetjük. A racém származékok a bemutatott képletű vegyületeket és a tükörképeknek megfelelő származékokat tartalmazzák. 25 Á XIII, XIV és XVI általános képletben szereplő helyettesítők jelentése a következő: Cn H2n 1 -5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, g 2—5 közötti egész szám, 30 /\ /A M H OH vagy H OH képletű csoportot jelent, Rj hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportofT R2 hidrogénatomot vagy fluoratomot jelent, 35 Ha a (XIII) általános képletben CnH 2n n-propi/\ lén-csoportot jelent, g értéke 5, M H OH csoportot, Rj metilcsoportot, R2 fluoratomot jelent, akkor a 40 fenti általános képlet 16,16-difluor-2a,2b-dihomo-PGE2 -metilésztert ábrázol. A 16-os helyzet —a prosztánsav-szerkezet szokásos számozásának megfelelően - a hidroxilcsoporttal szubsztituált szénatom (C-15 atom) melletti 45 szénatomot jelöli. A fenti (Xni) képlet szerinti vegyület nevében szereplő „2a 2b-dihomo" megjelölés azt jelenti, hogy a karboxil-csoportra végződő szénláncban a 2-es és 3-as szénatom között további két szénatom 50 helyezkedik el - az oldalláncban tehát a normál prosztánsav-szerkezetnek megfelelő 7 szénatom helyett 9 van. A lánc végétől a kettőskötésig elhelyezkedő szénatomokat tehát C-l, C-2, C-2a, C-2b, C-3, C-4 és C-5 számokkal jelölhetjük. A 55 cisz-helyzetű kettőskötéshez a C-5 és a C-6 szénatom kapcsolódik, a kettőskötés és a gyűrű közötti szénatom jelölése C-7. A XIII., XIV és XV általános képleteknéléppen úgy, mint a (II) - (VII) általános képletek-60 A nél - azok a vegyületek, amelyekben M H ÓH csoportot jelent, az emlősszövetekbó'l elkülönített PGEj-gyel azonos konfigurációval rendelkeznek. Ebben a csoportban a hidroxil-csoport a-helyzetben 65 kapcsolódik a szénlánchoz. 4
