168565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-benzoil-4-amino-1H-pirazolo- [3,4-b]piridinek előállítására
3 168565 4 I. táblázat Példa Rí R2 -NR3R4 «s R6 (1) (2) 30. H H -NH2 p-Cl-fenil H 150 4. —C2 H 5 H -NH-szek-butil fenil H 150 0 4. —C2 H 5 H -NH-n-butil l fenil H 80 2 2. -C2 H 5 H -NH-fenil fenil H 150 30. H H -NH2 p-Cl-fenil H 150 (1) Gyulladáscsökkentő hatás patkányon karrageninnel kiváltott standard ödéma próbával meghatározva. Az értékek mg/kg-ban megadott ID50 -értékek. ID50 az az adag, amely az ödéma kifejlődését 50%-ban gátolja. (2) diuretikus hatás: 0 azt jelenti, hogy nincs hatás, 1 azt, hogy a hatás a teofillin hatásának legfeljebb 40%-a, 2 azt jelenti, hogy a hatás a teofillin hatásának 40-80%-a. A 2 225 433 számú német szövetségi köztár- táblázat tartalmával ellentétben, az alacsony diuresasági nyilvánosságrahozatali irat a további példák- tikus hatás és nagy gyulladáscsökkentő hatás ilyen ban olyan IA általános képletű vegyületeket ismer- kívánatos kombinációja akkor is megmarad, ha az tet, amelyek az 1- és/vagy 3- és/vagy 6-helyzetben 30 IA képletbén az R5 helyén levő fenilcsoportot alkil-, fenil- és/vagy aralkilcsoporttal szubsztituáltak. halogénatommal, kevés szénatomos alkil- vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáljuk. A vegyületek szerkezet és hatás összefüggését vizsgálva megállapítottuk, hogy jelentős gyulladáscsökkentő hatást azok a vegyületek mutattak, amelyek e legkevesebb szubsztituenst tartalmazzák, és a külcsiböző helyzeteket tovább szubsztituálva a gyulladáscsökkentő hatás általában jelentősen csökken. 35 40 A kisebb mértékben szubsztituált vegyületek értékes gyulladáscsökkentő hatásának értékét jelentősen csökkenti az, hogy diuretikus hatásuk nagy. A különböző helyzetekben végrehajtott szubszti- 45 tució elfogadható szintre csökkenti a diuretikus hatást, azonban ennek csökkenésével a gyulladásméiséklő hatás szintén csökken, mégpedig olyan mértékben, hogy a vegyületek kereskedelmileg már nem versenyképes gyulladáscsökkentő szerek. 50 Azt találtuk azonban, hogy ha olyan IA általános képletű vegyületbe, ahol Rs fenilcsoportot jelent és a többi helyzet szubsztituálatlan, azaz az 55 IA általános képletű vegyület R4 helyére egy II általános képletű elágazó szénláncú alkilcsoportot viszünk be — ahol R' és R" hidrogénatomot vagy egyikük hidrogénatomot és a másik metilcsoportot jelent, vagy a kettő együtt a ciklopropilgyűrűt 60 kialakító kötést jelenti — olyan vegyületeket kapunk, amelyek diuretikus hatása elhanyagolhatóan csekély, és gyulladáscsökkentő hatásuk jelentősen felülmúlja az Rj-helyén etilcsoporttal szubsztituált vegyületek hatását. Azt találtuk továbbá hogy az I. 65 A találmány szerinti eljárással tehát a III általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben R' és R" hidrogénatomot vagy az egyik hidrogénatomot és a másik metilcsoportot jelent, vagy a kettő együtt a ciklopropilgyűrűt kialakító kötést jelenti R"' hidrogénatomot halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot képvisel. Amint a fentiekben már említettük, a III általános képletű vegyületek egyidejűleg nagy gyulladáscsökkentő hatást és elhanyagolható mértékű diuretikus hatást mutatnak és a két hatás ilyen egyedülálló kombinációja annak tudható be, hogy a vegyület az R4 helyén elágazó szénláncú alkilcsoporttal van helyettesítve, ahol az alkilcsoport a II általános képletnek felel meg, és az izopropil-, szek-butil-, 3-pentil-, ciklopropil-csoportot foglalja magában. Az alábbi II. táblázatban összehasonlítjuk a III általános képletű vegyületek és az IB általános képletű vegyületek gyulladáscsökkentő hatását, amely utóbbi vegyületek csak abban térnek el a III általános képletű vegyületektől, hogy R4 helyén a II általános képletű alkilcsoportok homológjait tartalmazzák, és kapott értékek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyedülálló hatását bizonyítják. 2
