168562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7- és 8- helyzetben halogénatommal szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok előállítására
3 i 1685621 4 aldehidnek rövidszénláncú 2,2-di-alkoxietilaminnal való reakciójával és a kapott rövidszénláncú 2,2-di-alkoxi-N-(2,3-S2ubsztituált-benzilidén)-etilamint savval katalizálva ciklizáljuk. A benzaldehidet és a rövid szénláncú 2,2-di-alkoxietilamint előnyösen 5 szerves oldószerben, például toluolban, magasabb hőmérsékleten, például a forrás hőmérsékletén reagáltatjuk. A ciklizációt sav katalizátor, például kénsav vagy foszforsav jelenlétében végezzük. A 7,8-szubsztituált izokinolinokat hidrogénező 10 katalizátor, például platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük, így a találmány szerint 7,8-szúbsztituált-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinokat kapunk. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag 15 elfogadható savaddíciós sóit szerves savakkal, illetve szervetlen savakkal önmagában ismert módon képezzük. A bázist vagy vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban, vagy etanolban reagáltatjuk savval és a terméket bepárlás és hűtés útján izoláljuk, 20 vagy vízzel nem elegyedő oldószerben, mint például etiléterben vagy kloroformban végezzük a reakciót a kívánt só közvetlen kiválása mellett. A találmány szerinti vegyületek in vitro fenil- 25 etanolamin-N-metiltranszferáz gátló aktivitását a Pendleton és Snow, Molecular Pharmacology 9, 718-725 (1973) által leírt kísérleti módszerrel körülbelül 1,2 xlO"7 mólos koncentrációban vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyületek sorából 30 különösen előnyös 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin, amely 1,2 x 10"7 mólos koncentrációban 50%-ban gátolja a feniletanolamin-N-metiltranszferázt. A találmány szerinti vegyületek aktivitását mu- 35 tatja továbbá patkányok és selyemmajmok kezelése 10-100 mg/kg orális dózisokban, ami a mellékvesében az epinefrinszint csökkenését eredményezte. A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan 40 vagy előnyösen orálisan adjuk olyan dózisban, hogy a kívánt biológiai hatást elérjük. A felsorolt vegyületek előnyösen alkalmazhatók hagyományos adagolási formában, azaz a vegyület megfelelő dózisát ismert gyógyászati hordozóval 45 kombinálva. A gyógyászatilag elfogadható hordozó lehet például szilárd anyag vagy folyadék. Szilárd hordozó lehet például laktóz, magnéziumsztearát, kaolin, 50 szacharóz, talkum, sztearinsav, zselatin, agar-agar, pektin vagy gumiarábikum. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változhat, de előnyösen 25 mg és 1 g között lehet. Folyékony hordozó lehet például szirup, földimogyoró olaj, 55 oliva olaj, szezám olaj, propilénglikol, polietilénglikol (mólsúly: 200-400) és víz. A hordozó vagy hígító tartalmazhat önmagában ismert retardáló anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot egymagában vagy viasszal együtt. 60 A gyógyászatilag elfogadható kiszerelési formák széles skálája alkalmazható: tablettát, kapszulát, porokat, pasztillát, drazsét, szirupot, emulziót, steril injekciót, folyadék-szuszpenziót vagy oldatot állíthatunk elő. 65 A gyógyászati készítményeket hagyományos technikával, például keveréssel, granulálással, préseléssel és az alkotórészek feloldásával készítjük a kívánt készítménynek megfelelően. A következő példák illusztrálják a találmány szerinti vegyületeket és eljárást anélkül, hogy arra nézve korlátozóak lennének. 1. példa 65,7 g (0,375 mól) 2,3-diklór-benzaldehid és 39,4 g (0,375 mól) 2,2-dimetoxietilamin elegyét 150 ml toluolban forraljuk, a keletkező víz azeotropos eltávolítása mellett. Amikor több víz már nem távozik el (1 -2 óra), az oldatot bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A termék 2,2-dimetoxi-N-(2,3-diklórbenzilidén)-etilamin, f. p.: 140 C° (0,7 mm). 10 g (0,0382 mól) 2,2-dimetoxi-N-(2,3-diklórbenzilidén)-etilamint adunk cseppenként, keverés közben 0-5 C° között 100 ml koncentrált kénsavhoz. A kapott oldatot 5 g foszforpentoxid és 5 g koncentrált kénsav elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 160C°-on 20 percig keverjük, majd 140C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 percig, ezután 100 C°-ra hűtjük és jégre öntjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet hűtés közben 40%-os vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, ezután lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éter ledesztillálása után kapott maradék a 7,8-diklórizokinolin. Ezt acetonban oldjuk, kis fölöslegben vett éteres sósavoldat hozzáadása után a keletkező 7,8-diklórizokinolin-hidrokloridot szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 225-226 C°. A fenti módon készített 7,8-diklórizokinoIin-hidrokloridot két részletben redukáljuk 100 ml metanolban 1 óra hosszat, szobahőmérsékleten, 0,7 g platinaoxid jelenlétében. Az elegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot ammóniumhidroxiddal bázissá alakítjuk és éterrel extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék a 7,8-diklór-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin. Az így előállított bázist körülbelül 50 ml etanolban oldjuk. Kis fölöslegben éteres sósavoldatot adunk hozzá, majd éterrel hígítjuk és kivált szilárd anyagot szűrjük. A kapott termék a 7,8-diklór-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid, o. p.: 221-222 C°. 2. példa Alkotórészek: Mennyiségek: 7,8-diklór-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid 150 mg, Laktóz 350 mg. Az alkotórészeket összekeverjük és kemény zselatin kapszulába töltjük. 2
