168546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására
7 168546 8 Elemzés C,5 H l8 N 2 U 2 • HCl-re: számított: C =61,07, H =6,49, N = 9,50, talált: C =60,79, H =6,37, N = 9,43. 12 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 1700g (5,69 M) 4-(2-ftálimido-etil)-piperidin-hidrokloridot, 552 g (5,69 M) szulfamidot és 5,8 liter piridint. A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk, majd szobahőmérsékletre (körülbelül 25 C°) lehűtjük. A lehűlt elegyet jeges vízbe (36 liter) öntjük és további 30 percig keverjük. Ekkor a kivált terméket szívatással leszűrjük, 5,0 liter 0,1 N sósavval, majd 15 liter vízzel és végül 3,0 liter hideg etanollal mossuk. Levegőn súlyállandóságig szárítva 1326 g (71%) tiszta 4-(2-ftálimido-etil)-l -piperidin-szulfonamidot állítunk elő, olvadáspont 195-197 C°. Etanolból átkristályosítva 202-203 C°-on olvadó fehér szilárd anyagból álló analitikai mintát kapunk. 1 literes gömblombikba bemérünk 28,4 g (0,084 M) 4-(2-ftálimido-etil)-l-piperidin-szulfonamidot, 2,7 g (0,084 M) vízmentes hidrazint és 250 ml metanolt. A képződött fehér szuszpenziót keverjük, majd 90 percig visszafolyatás közben forraljuk és ezután a metanol nagyrészét frakcionált desztilláció útján eltávolítjuk. A kapott homogén sárga oldathoz tömény sósavat (350 ml) adunk és az elegyet további 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. A kicsapódott oldhatatlan mellékterméket szívatással leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson majdnem szárazra pároljuk. A visszamaradó fehér szilárd végterméket meleg acetonnal eldörzsöljük, szűrjük és levegőn súlyállandóságig szárítjuk. 18,5 g (91%) tiszta 4-(2-amino-etil)-l -piperidin-szulfonamid-hidrokloridot állítunk elő, olvadáspont 188-192 C°. Etanolból átkristályosítva 195-197 C°-on olvadó analitikai mintát kapunk. Elemzés C7 H,7N 3 0 2 S-HCl-re: számított: C =34,49, H =7,44, N = 17,24, talált: C = 34,56, H = 7,45, N =17,24. B) előállítás 57 g (0,362 M) 2-klór-nikotinsav [G. M. Badger és munkatársai, Australian Journal of Chemistry 18, 1267 (1965)] és 800 ml metanol oldatához részletekben 43 g (0,797 M) nátrium-metoxidot adunk. A képződött zavaros oldatot autoklávban 110C°-on tartjuk 11 óráig. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson majdnem szárazra pároljuk és a maradékot 2000 ml vízben oldjuk, szűrjük és a szűrletet 1000 ml jégecettel megsavanyítjuk. A savas szűrletet vákuumban körülbelül 800 ml-re bepároljuk, jeges fürdőben körülbelül 1 óráig hűtjük és a képződött kristályos csapadékot szívatással leszűrjük. Levegőn súlyállandóságig szárítva 33,3 g (60%) 143-146 C°-on olvadó végterméket kapunk, melyet 150 ml acetonitrilből átkristályosítva 27,6 g (50%) tiszta 2-metoxi-nikotinsavat állítunk elő, olvadáspont 144-146 C° (irodalmi olvadáspont 144-146 C° a Chemical Abstracts 68, 12876g (1968) szerint). 256 g (1,675 M) 2-metoxi-nikotinsav és 5,0 liter 5 metilén-klorid szuszpenziójához egy részletben hozzáadunk 1000 ml tionil-kloridot és a reakcióelegyet gőzfürdőn visszafolyatás közben forraljuk 2 ó 'ig, majd az áttetsző oldatot lehűtjük és szobahőmérsékleten vákuumban bepárolva olajos anyag marad 10 vissza. A fölös tionil-kloridot 500 ml benzo hozzáadásával eltávolítjuk, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. Ezt a tisztítási műveletet kétszer megismételjük és végül 288 g tiszta 2-metoxi-nikotinoil-kloridot kapunk, mely álláskor megszilárdul 15 és a következő reakciólépésben így használjuk. A termék kitermelése közel mennyiségi. C) előállítás 20 A B) előállításban leírt eljárást megismételjük, azzal a különbséggel, hogy nátrium-metoxid helyett nátrium-etoxidot használunk. Ebben az esetben — az előbbivel azonos mólarányokat alkalmazva — a 2-klór-nikotinsav nagyon könnyen 2-etoxi-nikotin-25 savvá alakítható át. Az utóbbit fölös mennyiségű tionil-kloriddal kezelve 2-etoxi-nikotinoil-kloridot kapunk. D) előállítás 30 1,26 g (0,008 M) 4-klór-pikolinsavat [H. Meyer és munkatársai, Chemische Berichte 61, 2210 (1928)] 10 ml tionil-kloridban oldva gőzfürdőn visszafolyatás közben addig forraljuk, amíg a sósav-35 és kén-dioxid-gáz fejlődése megszűnik. A fölös tionil-kloridot csökkentett nyomáson lepároljuk és fehér, szilárd formában tiszta 4-klór-pikolinoil-klorid marad vissza, melyet további tisztítás nélkül használunk a következő reakciólépésben. A kapott 40 termék kitermelése közel mennyiségi. E) előállítás 500 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 45 14,6 g (0,119 M) endo-2-amino-metil-biciklo[2.2.1]hept-5-ént [P. Wilder és munkatársai, Journal of Organic Chemistry 30, 3078 (1965)], 18,0 g (0,178 M) trietil-amint és 100 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet gyorsan lehűtjük és jeges fürdőben 50 keverjük, miközben lassan cseppenként hozzáadunk 100 ml tetrahidrofuránban oldott 27,4 g (0,119 M) N,N-difenil-karbamoil-kloridot. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 25 C°) 1 óráig keverjük, majd a kapott 55 oldatot vákuumban bepároljuk (az eredeti térfogat körülbelül 1/3 részére) a tetrahidrofurán nagy részének eltávolítása céljából. Lehűtve kristályos csapadék válik ki, melyet szívatással leszűrünk, majd 250 ml 1 N vizes sósavban szuszpendálunk. 60 Ezt a vizes oldatot 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat megszárítva szűréssel áttetsző szerves oldatot kapunk. Utóbbit csökkentett nyomáson közel szárazra párolva sűrű viszkózus olajat kapunk, melyet 65 n-hexánnal eldörzsölve kristályosítunk. Ezt az anya-4
