168546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására

MAGYAK NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. II. 22. (PI-407) Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1977. III. 31. 168546 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 211/96 Feltalálók: Evanega George Ronald vegyész, Ledyard, Kuhla Donald Ernest vegyész, Gales Ferry, Sarges Reinhard vegyész, Mystic, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás piperidin-szulfonil-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új és hasznos szulfamil-karbamid-származékok előállítására, melyek a vércukorszint nagyfokú csökkentésére képesek. Közelebbről meghatározva a találmány egyes új 4-szubsztituált-1 -piperidin-szulfonil-karbamidok és gyogyszerészetileg elfogadható kationokkal képezett bázisos sóik előállítására vonatkozik, melyek cukorbetegség gyógyítására alkalmas, vércukorszintet csökkentő, orálisan adagolható hatóanyagokként használhatók. 10 A múltban a szerves orvos-kémia területén működő kutatók számos kísérletet tettek új és jobb, ofálisan adható vércukorszint-csökkentő szerek elő- 15 állítására. Ezen erőfeszítések legnagyobb része különböző új és eddig rendelkezésre nem álló szerves vegyületek, főleg szulfonil-karbamidok szintézisére és kipróbálására vonatkozott. Az újabb és tökéletesebb orális vércukorszintcsökkentő szerek utáni 20 kutatások során azonban igen keveset sikerült megtudni a különböző heterocikliküs szulfonil-karbamidok, így a 4-szubsztituált-l-piperidin-szulfonil-karbamidok és származékaik hatásáról. Például J. M. McManus és munkatársai több ciklusos szulfa- 25 mil-karbamid hatásosságát írják le [Journal of Medicinal Chemistry 8, 766 (1965)], de e vegyületek közül egyiknek sincs döntő fölénye klinikai szempontból klór-propamiddal vagy tolbutamiddal szemben. • 30 Meglepő módon azt találtuk, hogy nitrogéntartalmú monokarbonsavból származó egyes új 1-piperidin-szulfonil-karbamidok (azaz szulfamil-karbamidok) rendkívül hasznos, orálisan adagolható vércukorszint-csökkentő szerek cukorbetegek kezelésére. A találmány szerinti új szulfamil-karbamid-vegyületek mind az I általános képletű 1-piperidin-szulfonil-karbamidok és gyogyszerészetileg elfogadható kationokkal képezett bázisos sóik csoportjába tartoznak, mely képletben az R szubsztituens 2-metoxi-3-piridil-, 2-etoxi-3-piridil-, 4-klór-2--piridil- vagy 8-kinolinilcsoportot, R' pedig biciklo[2.2.1]hept-5-én-2-il-endo-metil-, biciklo[2.2.1jhept-2-il-endo-metil-, 7-oxa-biciklo[2.2. l]hept-2-il-metil-, 1-adamantil- vagy 5-8 szénatomszámú cikloalkilcsoportot jelent. Ezek a vegyületek orálisan alkalmazva valamennyien vércukorszint-csökkentő hatásúak. Ebből a szempontból különösen jelentős és előnyben részesített találmány szerinti vegyületek: 1 -(biciklo[2.2.1 ]hept-5-én-2-il-endo-metil)-3-|4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-1 -piperidin-szulfonill-karbamid, l-(biciklo[2.2.1 ]hept-2-ü-endo-metil-3-|4--[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-l-piperidin-szulfonil|-karbamid, 1 <7-oxa-biciklo[2.2.1 jhept-2-il-endo-metil)-3-|4-[2-(2-metoxi-nikotinamido)-etil]-1 -piperidin-szulfonill -karb amid, 168546