168540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienodiazepinon-származékok előállítására
3 168540 4 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket ismert kristályosítási módszerekkel vagy oszlopkromatográfiás úton különíthetjük el a képződési reakdóelegyből. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a 393101 sz. spanyol, valamint az 1 256 548,1 264606 5 és 1 291 684 sz. Amerikai Egyesült AÚamok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az ismert eljárások közös jellemzője, hogy először egy- vagy többlépéses szintézissel valamely (V) általános képletű vegyületet alakítanak ki - ahol Rí, R2 és R 3 jelentése a fenti, és X 10 szokásos módszerekkel, például hidrolízissel, ammonias kezeléssel vagy hidrazinolízissel amino-csoporttá alakítható csoportot jelent -, e vegyület X csoportját amino-csoporttá alakítják, majd az így kapott terméket ciklizálják. Valamennyi ismert szintézismód tehát 15 legalább három lépésből áll, így ezek az eljárások idő-és munkaigényesek. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek egyetlen lépésben alíthatok elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korláto- 20 zása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hozamok 25% és 45% közötti értékűek. 1. példa 25 5-Fenil-6,7-tetrametilén-1,2-dihidro-3H -tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on (I) általános képletű vegyület, Rí és R2 együtt tetrametilén-csoportot, R 3 fenil-csoportot jelent) 6,42 g (0,025 mól) 2-amino-3-benzoil- 4,5-tetrame- JU tilén-tiofén 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához 3 g (0,03 mól) oxazolidin-2,5-diont adunk. Az elegybe 0,9 g sósav 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 48 órán át nedvességtől védve mágneses keverővel keverjük. 35 Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a szilárd maradékot ammóniával meglugosítjuk, és a lúgos elegyet toluollal extraháljuk. A toluolos oldatból azeotróp desztillációval eltávolítjuk a vizet, majd a maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kroma. tografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú benzüvetilacetát-elegyet használunk. Benzolos átkristályosítás után 242-243 C°-on olvadó 5-fenil-6,7- tetrametilén-1,2- 45 dihidro- 3H-tieno[2,3-e] [1,4] diazepin-2-ont kapunk. 2. példa 5-Fenü-6-metil- 1,2-dihidro-3H-tieno[2,3-e] [1,4]- 50 (diazepin-2-on (I), általános képletű vegyület, Rí rnetil-csoportot, R2 hidrogénatomot és R 3 fenil-csoportot jelent) * Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a gg különbséggel, hogy 5,4 g 2-amino-3-benzol4-metiltiofénből és 3 g oxazolidin-2,5-dionból indulunk ki, és az elegyhez 0,025 mól sósavat tartalmazó 60 ml dimetilformamidot adunk. Az 1. példában leírt módon elkülönített 5-fenil-6-metil- 1,2-dihidro-3H-tieno grj [2,3-e] [1,4] diazepin-2-on 250 CG -on olvad. A terméket etanolos átkristályosítással tisztíthatjuk. 3. példa 65 5<m-Klór-fenil)- 6,7-tetrametilén-l,2-dihidro-3H-tieno [2,3-e] [ 1,4 ]diazepin-2-on(II) általános képletű vegyület, Rr és R 2 együtt tetrametilén-csoportot és R3 m-klór-fenil-csoportot jelent) Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 7,3 g 2-amino-3-(m-klór-benzoil)-4,5- tetrametilén-tiofénből indulunk ki. Reagensként az 1. példában megadottal azonos mennyiségű oxazolidin-2,5- diont és sósavat alkalmazunk. Toluol és ciklohexán elegyéből végzett átkristályosítás után 198 C°-on olvadó, kristályos 5-(m-klórfenil)- 6,7-tetrametilén-1,2-dihidro-3H-tieno [2,3-e][l ,4]-diazepin-2-ont kapunk. 4. példa 5-(p-Klór- fenil)- 6,7-tetrametilén-l,2-dihidro-3H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-on ((I) általános képletű vegyület, Rt és R 2 együtt tetrametilén-csoportot és R3 p-klór-fenü-csoportot jelent) Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 7,25 g 2-amino-3-(p-klórbenzoil)- 4,5-tetrametilén-tiofénbŐl indulunk ki, és 50 ml dimetilformamidot használunk fel reakcióközegként. Az oxazolidin-2,5-dion és a sósav mennyisége azonos az 1. példában közölttel. Toluolos átkristályosítás után 252 C°-on olvadó, kristályos 5-(p-klórfenil)- 6,7-tetrametilén-l,2-dihidro-3H-tieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2-ont kapunk. 5. példa 5<p-Klór-fenil)-6-metü-l,2- dihidro -3H - tieno [2,3-e] [1,4] diazepin-on (I) általános képletű vegyület, R! metilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R 3 p-klór- fenü-csoportot jelent) Az 1. pddában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 6 g 2-amino-3-(p-klór-benzoü)-4-metil-tiofénből indulunk ki, és reakcióközégként 60 ml diklórmetánt használunk fel. Az oxazolidin-2,5-dion és a sósav mennyisége azonos az 1. példában közölttel. 200 C°-on olvadó, kristályos 5-(p-klórfenfl)- 6-metil-l,2-dihidro-3H-tieno- [2,3] [1,4] diazepin-2-ont kapunk. 6-12. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy aminoketon-reagensként az alábbi vegyületeket használjuk fel: 6. példa: 2-amino-3-benzoü- 4,5-trimetilén-tiofén, 7. példa: 2-amino-3-(o-klór-benzoil)- 4,5-tetrametilén-tiofén, 8. példa: 2-amino-3-(o-metoxi-benzoil)- 4,5-tetrametilén-tiofén, 9. példa: 2-amino-3-(p-metoxi-benzoil)- 4,5-tetrametilén-tifoén, 10. példa: 2-amino-3-benzil- 4,5-pentametilén-tiofén, 11. példa: 2-amino-3-benzil- 4,5-hexametilén-tiofén, 12. példa: 2-amino-3-benzoil- (4-n-propil)- 5-etil-tiofén. Az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk; 2
