168530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,7-vagy 6,7- diszubsztituált illetőleg 3,5,7-vagy 3,6,7-triszubsztituált pirazolo (1,5-a) pirimidinek előállítására
51 168530 52 Azt találtuk továbbá e vegyületek előzetes farmakológiai értékelése során, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 3,5,7-triszubsztituált pirazolo [1, 5-a]pirimidin-származékok számos képviselője hatásosan gátolja a vérlemezkéknek az adenozindifoszfát által kiváltott aggregációját. Ezt a vizsgálatot az M. H. Pindell és munkatársai -Microvasc. Research, 1,374 (1969) - által ismertetett R4 R2 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 •C2 H S -CH3 -C2Ö5 A fenti táblázatban felsorolt vegyületek is (az előző táblázattal egyezően) a (X) általános képletnek felelnek meg; a táblázatban az R4, R2 és Rí jelek a (X) általános képlet helyettesítőire utalnak. A 3-bróm- 6-etoxi-karbonil- 7-amino-pirazolo [1,5 -a] pirimidin előzetes farmakológiai vizsgálata során megállapítottuk, hogy ennek a vegyületnek igen jelentős immunoszuppresszív hatása van egéren, 100 mg/kg adagokban, szubkután úton történő beadás esetén. Ez a vegyület továbbá koszorúér-tágító hatást is mutat, izolált tengerimalac-szív készítményen, 0,5 mcg/ml koncentrációban. Egyéb kardiotróp hatásokat még a minimális koszorúértágító-koncentráció 20-szorosának megfelelő adagokban sem tapasztaltunk, ami azt mutatja, hogy a vegyületnek sem kronotróp, sem inotróp hatása nincs. A további farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a 6-etoxi-karbonil- 7-etilamino-pirazolo[l,5-a] pirimidin és a 3-bróm- 6-etoxi-karbonil-7-propil-26 vizsgálati módszerrel végeztük. Az e vizsgálati módszeren alapuló értékelési rendszer esetében azoknak a vizsgált vegyületeknek tulajdoníthatunk szignifikáns aggregáció-gátló hatást, amelyek 100 mcg/ml koncentrációban 50%-ban vagy ezt meghaladó mértékben 5 képesek a vérlemezke-aggregációt gátolni. Az e vizsgálati módszerrel kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Rí Koncentráció Gáti mcg/ml % -CN 100 79 -CN 50 62 -CN 25 31 -N02 100 54 -NO2 50 41 -CONHj 100 100 -CONH2 10 51 -CONH2 5 41 -COOC2 H 5 100 59 -COOC2 H s 50 21 -Br 100 75 -Br 50 50 -N02 100 72 -N02 50 16 amino- pirazolo [1,5-a] pirimidin simaizom-relaxáns 50 hatással rendelkezik; ezt izolált tengerimalac-uterus készítményen mutattuk ki, 10 mcg/ml koncentrációban. A N-(6-etoxi-karbonfl- pirazolo[ 1,5-a] pirimidin-7-55 il)- glicin farmakológiai vizsgálata azt mutatta, hogy ez a vegyület koszorúér-tágító hatással rendelkezik 5 mcg/ml koncentrációban, emellett egyéb kardiotróp hatást nem mutat. Ezeket a vizsgálatokat izolált tengerimalac-szív készítményen végeztük. 60 A 3,6-dietoxi-karbonil- 7-amino-pirazolo [l,5-a]pirimidin pozitív inotróp hatást mutat izolált tengerimalac-szív készítményen, 10 mcg/ml koncentrációban. A 6-etoxi-karbonil- 7-(j3-hidroxietilamino)- pira-65 zolo[l,5-a]-pirimidin egéren, 100 mg/kg orális adagban gátolta a halálos kimenetelű anafilaxiás reakció fellépését, emellett nem mutatott antihisztamin- vagy antiszerotonin-hatást.
