168526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol-5(6)- feniléterszármazékok előállítására
9 168526 10 az 5-(4-hidroxi-fenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamátot. Op: 238°C. Kitermelés: 6,0 g. A kiindulási anyagként alkalmazott 3,4-diamino-4'-hidroxi-difenilétert úgy állítjuk elő, hogy 117 g 4-hidroxi-anizol 400 ml dimetilformamidos oldatát 163 g 5-klór- 2-nitranilinnal, 132 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében 4 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a reakcióelegyhez 400 ml vizet adunk és a kapott nyersterméket leszivatjuk. Metilgjikolos átkristályosítás után 151 g 3-amino- 4-nitro4'-metoxi-difeniíétert kapunk, op: 169°C. 100 g előbbiekben kapott 3-amino- 4-nitro4'-metoxi-difenflétert 1 liter 48%-os hidrogénbromiddal 4 órán keresztül forralunk. Tiszta oldat keletkezik, amelyből rövid idő múlva csapadék válik le. Lehűlés után leszivatjuk a csapadékot és azt 250 ml etanol és 130mlvízelegyéből átkristályosítjuk, amflcoris 60 g 3-amino4-nitro4'4iidroxi-tdifenilétert kapunk. Op.: 196°C. 60 g előbbiekben kapott nitro-vegyület 400 ml dimetil-formamidos oldatát Raney-nikkellel, 50 atmoszféra hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátorról leszűrt oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers 3,4-diamino- 4'-hidroxidifenilétert minden tisztítás nélkül használjuk fel a továbbiakban. A kiindulási anyagként alkalmazott 3,4-diaminodifenilétert úgy állítjuk elő, hogy 22 g tiofenol 100 ml dimetilformamidos oldatát 34,6 g 5-klór-2-nitranilinnal, 30 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében 6 órán keresztül forraljuk, visszafolyatás közben. Lehű-5 lés után a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és a kapott nyersterméket leszivatjuk. Izopropanolos átkristályosítás után 38 g 3-amino4-nitro-difenütioétert kapunk. Op:112°C. 30 g 3-amino4-nitro-difenütioéter 200 ml izopro-10 panolos oldatát 10 g un. „Ruhr-katalizátorral" (parciálisan dezaktívált nikkel-katalizátorral) 8 órán keresztül 50°C-on 100 atmoszféra hidrogéngáz-nyomáson tartjuk. Leszivatjuk a katalizátort és a szűrlethez 20 ml koncentrált sósav-oldatot adunk. Vákuumbepárlás 15 után a maradékhoz jégecetet adunk és leszivatjuk a csapadékot. Ezt jégecettel mossuk és gázfürdőn szárítjuk. Tisztítás céljából feloldjuk a nyersterméket 00 ml forró vízben, aktív szénnel derítjük, majd szűrjük, és a szűrlet pH-ját nátriumacetát-oldat hozzá-20 adásával 3-ra állítjuk be, majd hozzáadunk 30 ml telített nátriumklorid-oldatot, aminek hatására leválik a 3,4-diamino- difeniltioéter hidrokloridja. Ezt leszivatjuk, jégecettel mossuk és gázfürdőn szárítjuk. Kitermelés: 18 g. 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 37. és 38. példák 30 A 36. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket; 37.41,0 g 3-amino4-nitro- 3'-metoxi-difeniléterből (Op: 128°C) a 3-amino4-nitro-3'-hidroxi- difenil- g5 éteren (olajos) és 24,4 g 3,4-diamino-3'-hidroxi-difeniléteren keresztül 6,0 g 5-(3-hidroxi-fenoxi)benzimidazol- 2-metil-karbamátot kapjuk. Op: 197°C. 38.41,0 g 3-amino4-nitro- 2'-metoxi-difeniléterből 4Q (Op: 130°C) a 3-amino4-nitro- 2'-hidroxi-difeniléteren (Op: 134°C) és a 24,4 g 3,4-diamino-2'hidroxküfeniléteren keresztül 6,0 g 5-(24üdroxifenoxi)- benzimidazol-2-metil-karbamátot kapjuk. Op:223°C. 45 39. példa 5 -feniltio-benzimidazol-2-metil-karbamát 50 21,7 g 3,4-diamino-difeniltioéter-hidroklorid 200 ml dioxános oldatát elkeverjük 28 ml trietilaminnal és a reakcióelegyhez keverés közben, 10°C-on 8 g N-diklórmetilén-karbamidsav-metilészter 50 ml dioxános oldatát adjuk. Még 3 órát keverjük, majd a 55 dioxánt a következő napon vákuumban lepároljuk. Metanol hozzáadása után leszivatjuk a szilárd maradékot, amelyet metanollal és vízzel mosunk. Tisztítás céljából jégecet és metanol elegyéből átkristályosítjuk a terméket. Op: 232°C (bomlás közben). Kitermelés 60 6,0 g. 1. Eljárás (I) általános képletű 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol- 5(6)-fenüéter-származékok előállítására — ahol Rí jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, Ra és R 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy karbo-(l—4 szénatomos)- alkoxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, X jelentése oxigénatom vagy kénatom — azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű o-fenüén-diamin-származékot - ahol R2, R 3 , R 4 és X jelentése a megadott - valamely (II) általános képletű N-diklórmetilén-karbamidsav-észterrel — ahol Rt jelentése a megadott — valamely bázis jelenlétében reagáltatunk -10 C°-tól 40 C°-ig terjedő hőmérsékleten. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése anthelmintikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületből - ahol Rí, R2, R 3 , R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva ismert módon tablettákat, szuppozitóriumokat, oldatokat és egyéb készítményeket készítünk. 2 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 760384, OTH, Budapest
