168524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(imidazol-1-il)-izokinolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 168524 ! 14 1. példa 3-Mór-l-(l-imidazolil)4-fenü-izokinölin-hidroklorid a) 3-klór 4-fenfl-2H-izokinoHn-l-on 23,7 g (0,1 mól) 2-oximino-3-fenil-indanon-l 200 ml széntetrakloridban készült szuszpenziójához keverés közben 22,9 g (0,11 mól) foszforpentakloridot úgy adagolunk hozzá, hogy az oldószer forrni kezdjen. 4 órás keverés után szobahőmérsékleten 20 ml metanol és 5 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá és 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml metanollal 1 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével melegítjük. Lehűtés után a terméket leszívatjuk, kevés metanollal mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk, A kapott színtelen kristályok olvadáspontja 276-278 C8 . b) 13-diklór 4-fenil-izokinolin 100 g (0,39 mól) nyers 3-klór4-fenil -2H-izokinolin-1-ont 400 ml foszforoxiklorid és 5 ml koncentrált sósav keverékében 4 óra hosszat autoklávban 150 Cu -on melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat jégre öntjük és oltókristályok hozzáadásával kristályosítjuk. A kivált nyers kristályok 60-90 C° forráspontú petroléterből történő átkristályosítása után a kapott termék olvadáspontja 94-95 C°. 1,3-diklór4-fenü-izokinolint úgy is előállíthatunk, hogy egyenlő súlyarányban 3-klór4-fenil-2H-izokinolin-l-on és foszforpentaklorid keverékét 4 óra hosszat 140-150 C°-on melegítjük, közben a képződött foszforoxikloridot ledesztilláljuk. A foszforpentaklorid fölöslegét jéggel hidrolizáljuk, a kivált terméket kloroformban felvesszük, vízzel mossuk és az oldószer eltávolítása után petroléterből átkristályosítjuk. c) 3-klór-l- (1-imidazolil) 4-fenil-izokinolin 37,5 g (0,6 mól) imidazol 250 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban készült oldatához keverés közben 15 g (0,5 mól) 80%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenziót adunk. A reakcióelegyet 30 percig forrásponton melegítjük, majd 109,6 g (0,4 mól) 13-diklór4-fenil-izokinolin 100 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet végül visszafolyató hűtő segítségével 3 óra hosszat forraljuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott terméket tokióiból átkristályosítjuk. Az átkristályosított termék olvadáspontja 165—168 C°. Az előbbi termék hidrokloridsóját úgy állítjuk elő, hogy 40 g bázist kevés meleg metüénkloridban feloldunk és az oldatot négyszeres mennyiségű benzollal felhígítjuk. Éteres sósavoldat hozzáadására dörzsölésre a hidrokloridsó kiválik. A kapott sót metilénkloridbenzol-elegyből átkristályosítjuk. A termék bomláspontja: 195 C° felett van. Az előbbi vegyület foszfátsóját úgy állítjuk elő, hogy a bázis acetonban készült koncentrált oldatához 1,1 moláris mennyiségű kristályos foszforsavat adunk kevés acetonban. A foszfátsó állás közben kikristályosodik. Olvadáspontja 175-177 C°. d) 3-klór-l - (1 -imidazolil4-fenil-izokinolin 27,4 g (0,1 mól) l,3-diklór4-fenil-izokinolin és 10,2 g (0,15 mól) imidazol keverékéhez 8,2 g (0,145 mól) káliumhidroxid 50 ml dimetilformamidban készült oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 3 óra hosszat 130 C°-ón melegítjük. A kapott reakciókeverékhez 400 ml benzolt adunk, vízzel többször kimossuk, magnéziumszulfáttal megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot toiuolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 165-168 C . g e) 3-klór-l- (l-imidazolil)4-fenil-izokinolin 2,74 g (10 mmól) 1,3-diklór4-ferul-izokinolin és 2,04 g (30 mmól) imidazol keverékét 5 ml dimetilformamidban 3 óra hosszat 150 C°-on melegítjük. A | reakcióelegy feldolgozását az 1 d) példában leírt ^Q i módon végezzük. í f) 3-klór-l-(l-imidazolil)4-fenü-izokinolin 2,74 g (10 mól) l,3-diklór4-fenü-izokinolin, 1,02 ! g (15 mmól) imidazol és 2,7 g (15 mmól) tri-n-butillamin keverékét 5 ml dioxánban 18 óra hosszat 15 i visszafolyató hűtő segítségével melegítjük. A reakciókeveréket az 1. c) példával analóg módon dolgozzuk fel. g) 3-klór-l-(l-imidazolil)4-fenil-izokinolin 2,74 g (10 mmól) 1,3-diklór4-fenü-izokinolin, 2o 1,02 g (15 mmól) imidazol és 5 ml piridin keverékét 8 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtés után benzol és víz között megosztjuk, a szerves fázis lepárlása után visszamaradó anyagot pedig szilikagélen kromatogra-25 faljuk. Eluálószerként 95:5 arányú kloroform^netanol-elegyet alkalmazunk. 2. példa 30 3-klór-l - (1 -imidazolil)-izokinolin A reakciót az 1 c) példával analóg módon végezzük, 1,3-diklór-izokinolinból kiindulva. A kapott termék olvadáspontja 160-161 C°. A hidrokloridsó 35 olvadáspontja, amelyet az előzőekkel analóg módon készítünk 251 C°. 3. példa 40 3-klór-l- (2-metil-imidazol-l-Ü) 4-fenil-izokinolin A reakciót az 1 c) példával analóg módon 2-metilimidazolból kiindulva végezzük. A kapott termék olvadáspontja 167-168 C°. Az előzőekkel analóg 45 módon készült hidrokloridsó olvadáspontja 231-232 4. példa 50 3-klór-l- (4-fenil-imidazol-l-il) 4-fenü-izokinolinhidroklorid A reakciót az 1 c) példával analóg módon 4(5)-fenil-imidazolból kiindulva végezzük. A kapott termék olvadáspontja 255-257 C°. 55 5. példa 60 3-klór- (2-fenil-imidazol-l-íl) 4-fenü-izokinolin, oxalát 4,3 g (30 mmól) 2-fenil-imidazolhoz 50 ml vízmentes dioxánban kisebb adagokban 870 mg 65 (29 mmól) ásványolajos 80%-os nátriumhidrid-szuszpenziót adunk és a reakcióelegyet 50-60 Cs -ra felmelegítjük, míg a hidrogénfejlődés megszűnik. Ezután a
