168524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(imidazol-1-il)-izokinolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1974.111.25. (HO-1659) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1973. m.26.(P 23 14 985.1) Közzététel napja: 1975.XI.28. Megjelent: 1979. V.15. 168524 , Nemzetközi osztályozás: C 07 D 401/04 Feltaláld! k): di. Lerch Ulrich, vegyész, Hofheim/ Taunus, dr. Gianzer Ernőid, orvos, Kelkheim/Taunus, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás Mimidazol-l-il)-izokinolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány az (I) általános képletű új l-(imidazol-1-il) -izokinolinok és fiziológiásán elfogadható sóik előállítására vonatkozik, ahol az egyes szubsztituensek jelentése a következő: Ri,K2ésR 3 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5 fenilcsoport, mimellett Rj, R2 és R3 azonos vagy különböző jelentésű lehet, R» hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy klóratom, 10 Rs hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy klóratom. Az (I) általános képletű vegyületek anyagcserére 15 hatásos tulajdonságokkal rendelkeznek, emiatt gyógyszerként alkalmazhatók. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű l-<imidazol-l-il)-izokinolinokat vagy azok fiziológiásán elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati 20 készítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű l-(imidazol-l-il)-izokinolinok előállítására azzal jellemezhető, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R 5 szubsztituens jelentése a 25 fenti - X szubsztituens pedig egy halogénatom - egy megfelelően helyettesített (III) általános képletű imidazollal - ahol Rí, R3 és R3 szubsztituens jelentése a fenti — vagy reakcióképes származékával reagáltatunk. A (II) általános képletű kiindulóanyagként 30 főként az X szubsztituensként klóratomot tartalmazó 168524 vegyületek váltak be. Az 1-klór-izokinolinok különböző módszerekkel készülhetnek, ezek közül a következőkben néhányat megemlítünk: A (II) általános képletű 1-klór-izokinolinok úgy állíthatók elő, hogy például az 1-helyzetben helyettesítetlen izokinolinokat jégecetes közegben hidrogénperoxiddal vagy persavakkal, mint m-klórperbenzoesawal reagáltatva a megfelelő N-oxidokat állítjuk elő, amelyek azután foszforoxikloriddal történő melegítés hatására a kívánt 1-klór-izokinolinokká alakulnak át. Ilyen típusú reakciósorozatot ismertet a J. Am. Pharm. Sei. Ed. 41, p. 643 (1952) közlemény és ezek a módszerek főként a 3- és/vagy 44ielyzetben alkilcsoporttal helyettesített 1-klór-izokinoHnok előállítására váltak be. A (II) általános képletű 1-klór-izokinolikok -amelyekben R4 szubsztituens egy klóratom, R5 szubsztituens hidrogénatom, egy alkil- vagy fenilcsoport - úgy állíthatók elő, hogy például homoftálsavimideket foszforsavfenilészterdikloriddal [Chem. Ber. 103,1960 (1970)] vagy foszforoxikloriddal [Ber. dtsch. ehem. Ges. 33, p. 980 (1900)] melegítünk. Egy további egylépéses eljárást ismertet a Chem. Ber. 102 p. 3666 (1969) című folyóiratban megjelent közlemény. Ennél a módszernél a 2-oximino-indán-l ónokat vízmentes sósavgáz jelenlétében foszforpentaklorid fölöslegével reagáltatják. A közbenső termékként képződő 3-klór-2H-izokuiolin-l-onok elkülönítés után vagy anélkül az 1-klór-izokinolinokká alakíthatókát. A (II) általános képletű 1-klór-izokinolinok előállítása történhet akként is, hogy a (TV) általános képletű
