168512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil- 4-hidroxi-piperidin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI.4. (FA-943) Közzététel napja: Megjelent: 1975.XII.29. 1978.XII.30. 168512 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 211/52 Feltalálót k): dr. Jassmann Edgar, oki. vegyész, dr. Fries Gerhard, oki. vegyész, Bekker Hans, biológus, Magdeburg, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Fahlberg-List Chemische und pharmazeutische Fabriken, Magdeburg, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás 4-fenil-4-hidroxi-piperidin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a nitrogénatomon fenilpropanol-csoportokkal szubsztituált 4-fenil-4-hidroxi- piperidin-S2ármazékok és azok sóinak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek specifikusan analgetikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ismert, hogy az A) általános képletű vegyületek -ahol Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportöt jelent neuroleptikus tulajdonságokkal rendelkeznek Oásd: J.Med. Pharmac. Chem. 1, 281 (1959); 881 893 sz. angol szabadalmirleiráV ref. CA. 57, 2198 a /1962/). Ismert továbbá, hogy a B) általános képletű 1-fenii-l-cikloalkfl-, illetve l,l-difenil-3-piperidino -propán-1-ol-származékok — ahol R adott esetben szubsztituált fenilcsoportöt vagy cikloalkilcsoportot jelent — erős görcsoldó, főleg nurotrop hatást fejtenek ki. A vegyületeket Parkinson-kór elleni szerként nagy sikerrel alkalmazzák az embergyógyászatban (lásd: Danton, Neier, Lawson: J.Am. Chem. Soc. 71, 2054-56/1949/). Az ilyen típusú vegyületeket gyógyászatilag aktív elemekkel összekapcsolva új, még kedvezőbb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező anyagok jöhetnek létre. Eddig azonban csak egy ilyen szerkezetű vegyület vált ismertté, mégpedig az l,l-difenil-3-(4'-fenü- 4, -hidroxi-piperidino) -propán-1-ol, amelyet 3-(4'-fenfl-4'-Wdroxi-piperidino)-propionfenon fenillitiummal végzett Grignard-reakciója útján 15%-os hozammal állítottak elő Oásd: Davis, Herr, Thomas és Charest: J.Med.Chem..lOL 627-35 /1967/). A találmány feladat olyan eljárás kidolgozása, amely az l,l-difenil-3-(4'-fenil- 4'-hidroxi-piperidino) -propán-l-ol, valamint egyéb, hasonló szerkezetű, gyógyászati hatással rendelkező vegyületek gazdaságos előállítására alkalmas. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületec ket — ahol 5 K fenil-, ciklohexil- vagy 1-triciklo [2,2,l,o2>6].heptilcsoportot jelent - és azok sóit gzadaságos módon úgy állíthatjuk elő, hogy 10 a) valamely (II) általános képletű halogénpropanolszármazékot — ahol R jelentése a fenti és Hal háogénatomot jelent — 4-fenil-4- hidroxi-piperidinnel kondenzálunk, vagy b) a (III) képletű 3-(4'-fenil-4'-hidroxi-15 piperidino)-propionfenont fenü-magnézium-halogeniddel, ciklohexil-magnéziúmhalogeniddel vagy 1-triciklo- [2,2,1,02 . 6 ]-heptil-halogeniddel reagáltatjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben valamüyen savval gyógyászatilag elfogadható 20 sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás mindkét változatával az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárással elérhetőná lényegesen jobb hozammal állíthatjuk elő. 25 Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagaként szükséges (II) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módon (Pflanz, Jassmann: 12 912 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás, ref. CA. 52,14604 b /1958/; Jassmann, Handel, Bekker: 30 50 603 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás, ref. CA. 67, P 32425 b /1967/) úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szerves magnézium-168512
