168506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, prolongált antihisztamin-hatású benzhidroloxi-alkilamin-származékok előállítására

SZABADALMI 168506 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY <fÄ\ Nemzetközi osztályozás: C 07 D 295/08; 227/08 ^gT Bejelentés napja: 1974. VI. 24. (EE-2248) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1979. VI. 15. Feltalálói k): di .Beck Iván .vegyész, Budapest, dr .Rákóczi József, vegyész, Budapest, dr.Bolla Kálmán, orvos, Budapest, dr Pórszász Jánosné, orvos, Pécs Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest •^ Eljárás új, prolongált antihisztamin-hatású benz-hidriloxialkilamin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű benzhidrUoxi-alküamin-származékok, amely képletben X " jelentése halogénatom, metil- vagy metoxicsoport, n jelentése 2, 3 vagy 4, A jelente'se a nitrogénatommal együtt 6-9 tagszámú, adott esetben többgyűrűs, részlegesen vagy teljesen telített heterogyűrű, amely 1 vagy 2 metoxicsoportot is hordozhat, valamint savakkal képezett savaatucios souc eioauitására. Az (I) általános képletű új vegyületek prolongált antihisztamin hatással rendelkeznek. Az irodalomból ismeretes, hogy a benzhidriloxi-alkflamin-vegyületek egyes képviselői, például az 1-me-til-2- [2-(o-metfl-p-klór-á1fenametoxi)-etíl]-pirrolidin antihisztamin hatással rendelkeznek (942.152 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, CA., 60,9250h; Med. Welt 1966,2794, CA. 66,17977j). Azt találtuk, hogy ha e vegyületek alkülánca nagy térkitöltésű, részben vagy teljesen telített heterogyűrűs iminhez kapcsolódik, az antihisztamin hatás erős és időben lényegesen hosszabban tartó, 10 15 20 25 nagyobb terápiás értékű lesz. A vegyületek szelektív antihisztamin hatást mutatnak mind in vivo, mind in vitro tesztekben. Perorális és szubkután adagolásnál tengerimalacon a hisztamin okozta bronchuszgörcsöt erősebben és lényegesen tartósabban gátolják, mint a kontrollanyagként alkalmazott, és a klinikai gyakorlatban egyébként kiterjedten használt meklasztin (1-metil-2- [2-(a-metil- pJclór-difenflmetoxi)- etil]- pirrolidin- hidrogénrumarát). A toxicitási adatok kedvezően befolyásolják a vegyületek terápiás szélességét. A hisztaminnal kiváltott bronchuszgörcs gátlásának in vivo vizsgálatát tengerimalacon a következőképpen végeztük. Üvegedénybe helyeztük az állatokat és 0,2%-os hisztamin-oldatot porlasztottunk mindig azonos nyomással az edénybe. Az egyes vegyületek beadása előtt minden egyes állatnál felvettük a bronchuszgörcs kiváltásához szükséges kontroll időt, és a vegyületek által létrehozott gátló hatást ehhez viszonyítottuk. 100%-os gátlásnak vettük, ha a kontroll idő háromszorosa alatt nem jött létre a tipikus „aszfixiás" reakció. Néhány jellemző eredményt a toxicitási adatokkal együtt az I. táblázatban foglaltuk össze. 168506