168499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(trialkoxi-benzoil-amino)- karbonsavak előállítására
3 168499 4 A (III) általános képletű vegyülettel történő reakciót például egy szokásos oldószerben vagy szuszpendálószerben, mint a víz, adott esetben egy oldásközvetítő (például rövidszénláncú alifás alkohol, rövidszénláncú alifás keton, dimetil-formamid hozzáadásával vagy valamely indifferens anyag jelenlétében végezzük. Gyakran célszerű egy savmegkötő anyag, így egy alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-acetát, alkáliföldfém-karbonát, trialkí-aminok, piridin és hasonlók vagy fölös mennyiségű (II) általános képletű vegyület jelenléte. A savmegkötőszert egyidejűleg önmagában vagy más hasonló szerekkel keverve oldószerként is alkalmazhatjuk (például a piridint). Mivel a (II) általános képletű reakció-komponensek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, gyakran célszerű ennek előzetes észterezése, például benzilalkohoflal vagy más rövidszénláncú alifás ákohollal (1—6, különösen pedig 1-3 szénatomos alkohollal). Ezek az észtercsoportok a végtermékben bázisokkal, például alkoholos alkálifém-hidroxiddal (például metanolos kálium-hidroxiddal), vagy adott esetben ásványi savakkal, így sósavval vagy alkoholos vagy vizes alkoholos kénsawal, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten lehasíthatok. A (II) általános képletű vegyületek alkálifém-sóként (például nátriumsóként) is reagáltathatok. A gyakorlatban a reakciót úgy végezzük el, hogy a szabad aminosavat kb. azonos súlymennyiségű vízben feliszapoljuk, és kb. 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Adott esetben savmegkötőként feles mennyiségű nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keveréket -5 °C és +5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és ekkor lassanként, keverés közben beadagoljuk a triszubsztituált benzoil-kloridot eközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az aminosav és a benzDÜ-klorid mólaránya kb. 1—1,5:1. A kapott oldatot hosszabb ideig (például 1—4 napig) keverjük. A reakció befejezése után az oldatot aktív szénnel színtelenítjük, híg sósavval vagy kénsawal 3-as pH-ra semlegesítjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vízből vagy etanolból átkristályosítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk sóként (például hidrokloridként) is. A találmány szerinti eljárást általános -10 °C és +150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A megadott eljárási körülményektől függetlenül, teljesen általánosan az amid- és peptid-szintéziseknél szokásos módszerek és eljáráskörülmények jönnek tekintetbe. (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8, 655, (1952), és Organic Reactions, 12^ 157,(1962). A találmány szerinti eljárással kapott és tiolaktongyűrűt tartalmazó vegyületekben a gyűrűt ismert módszerekkel felhasíthatjuk. Ez előnyösen bázikus hasítószerekkel, mint nátrium-hidroxiddal, ammóniával, vagy rövidszénláncú alifás alkoholáttal (1—6, különösen 1—3 szénatomos alkoholáttal, például metanolban lévő nátrium-metiláttal) 20 C és 60 °C közötti hőmérsékleten történik. A kapott szulfhidril-csoportot tartalmazó vegyületeket a szokásos alkilezőszerekkel pádául a megfelelő tioéterekké alakíthatjuk. Ilyen jellegű alkflezőszerként szóbajöhetnek például az R'-hal, ArS02 OR' és S0 2 (OR') 2 általános képletű vegyületek, amelyekben a hal jelölés egy halogénatomot (különösen klór, bróm vagy jódatomot) jelent. Ar egy aromás csoportot jelent, például egy, adott esetben egy vagy több, rövidszénláncú alkücsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot, és R' jelölés egy 1-4 szénatomos alkil-5 csoportot jelent. Példaképpen megemlíthetők a p-toluol-szulfonsavas-alkil-észterek, a rövidszénláncú dialkil-szulfátok és hasonlók. Az alkilezési reakciókban a merkaptánokat általában fémsóik alakjában (alkálifémsó, ezüst só) alkalmazzuk. A reakciót 0 °C és 150 10 °C közötti hőmérsékleten inert oldószerben, például éterben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, aromás szénhidrogénekben (benzol, toluol) hajtjuk végre. A kapott (I) általános képletű vegyületeket a 15 szokásos módon alakíthatjuk át fémsókká. Elsősorban a gyógyászatilag elfogadható fémsók, különösen az alkálifém- vagy alkáli-földfémsók, mint a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, jönnek tekintetbe. Az előállítást például alkálifém- vagy alkáifém-20 földfém-hidroxidokkal, -alkoholátokkal vagy acetátokkal végezhetjük. Az aszimmetriás szénatomokat tartalmazó és rendszerint racemátokként keletkező vegyületeket önmagában ismert módon, például egy optikailag aktív 25 bázissal, optikailag aktív izomerjeire hasíthatjuk. Ugy is eljárhatunk, hogy már eleve optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk, és ekkor végtermékként a megfelelő optikailag aktív alakot kapjuk. A találmány szerinti vegyületek hatását - mint azt 30 fentiekben ismertettük - olyan narkotizált kutyákon vizsgáltuk, amelyeknél akut módon idéztük elő koronáriás érszűkületet G.V.Anrep és H. Hausier módszere szerint (J; Physiol..65. 357-373,1928). Az általános hatásos dózis-tartomány intravénás 35 adagolásnál például 0,5-50 mg/kg, orális adagolásnál például 1-200 mg/kg. A találmány szerinti vegyületek gyógyszer-készítmények előállítására alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek egy vagy több 40 találmány szerinti vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, adott esetben más gyógyászati vagy gyógyszerészeti hatású anyagokkal keverve, ezek közül elsősorban a kálium- és a magnézium-aszpartát előnyös. A gyógyszerek előállítására az ismert és 45 szokásos gyógyszerészeti hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatjuk. A gyógyszereket például enterálisan, parenterálisan, orálisan, perlingválisan vagy spray formában alkalmazhatjuk. A feldolgozás tabletták, kapszulák, 50 pirulák, drazsék, ostyák, folyadékok vagy aeroszolok alakjában történhet. Folyadékként szóba jöhetnek az olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injekciózható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók. 1. példa A (VII) képletű D,L,-N<3,4,5-trimetoxi-benzoü)-60 metionin előállítása 14,9 g (0,1 mól) D,L-metionin nátriumiidroxidos (12 g nátrium-hidroxid, 200 ml vízben) oldatát szobahőmérsékleten keverés közben fokozatosan 25,3 65 g (0,11 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoil- kloriddá elegyítjük. Ezután 1 órát tovább keverjük és jeges hűtés 2
