168497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-7-piperazinil-4-oxo- naftiridin- és kinolin-3- karbonsavak és észtereik és sóik előállítására
168497 13 14 AT szám A B Ri Ra Olvadáspont (C e) 1174 =CH=CH—CH, —C SH S 220,5-222,5 1367 =N=CH H —C 2H S 294-296 • (bomlik) 1406 =CH=NH benzil 241 - 243 (bomlik) 1225 =CH=N-CH, —CjH 5 233 - 235 1239 =CH=N-benzil -C2 H 5 205,5-206,5 24. példa A 13. példában leírt eljárással analóg módon eljárva a megfelelő kiindulási anyagokból 1,4-dihidro-7- (l-piperazinfl)-4oxo-l-vinil- l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 285--287°. (bomlik) (AT-1424) A (II) általános képletű közbülső vegyületek előállítását a 25-27. példákban ismertetjük. 25. példa 7-Klór-l ,4-dihidro4-oxo-l ,6-naftiridin-3-karborisavetilészter 3,0 g 4-amino-2-klór-piridint és 5,6 g etoximetilénmalonsav-dietilésztert tartalmazó keveréket 2 órán át 95°-on melegítünk, és a fejlődő etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A keverékhez n-hexánt adunk, a csapadékot elválasztjuk, és n-hexánból átkristályosítva 2-klór-4-piridil-arnino-metilénmáonátot kapunk. Olvadáspontja 60—62°. 30 ml forró difenüéterhez adjuk a diésztert, és a kapott keveréket 6 percig, 253—255°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A 20 ml n-hexán hozzáadására kiváló csapadékot szűrőre visszük, kloroformmal mossuk, és dimetilformamidból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapujuk. Olvadáspontja 300° (bomlik). 26. példa 7-Kló.r-l ,4-dihidro-l-etil4-oxo-l ,6-naftiridin-3-karbonsav és etilésztere 1,28 g 7-klór-l ,4-dihidro-4-oxo- 1,6-naftiridin-3-kar bonsav-etilészter 100 ml etán óllal készült oldatához hozzáadjuk 1,05 g káliumkarbonát 10 ml vízzel készült oldatát, majd 2,4 g etiljodidot. A keveréket visszafolyatás közben másfél órán át forral' x, majd vákuumban lepároljuk. A száraz maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etanolból átkristályosítva a cím szerinti észtert kapjuk. Olvadáspontja 187,5-188,5°. Ezt az észtert a szokásos módra hidrolizálva szabad 7-klór-l ,4-dihidro- l-etil-4-oxo- l,6-naftiridin-34carbonsavat kapunk. Olvadáspontja 260-262°. 10 15 20 25 30 35 23,4 g 7-klór-l ,4-dihidro-4-oxo4cinolin -3-karbonsav-etüészter és 6,9 g 65%-os nátriumhidrid keverékéhez 90 g 2-toziloxi-etil-kloridot adunk. A keveréket 4 órán át 100°-on melegítjük, bepároljuk, és a maradékot kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítva 7-klór-l-(2-klór-etil) -1,4-dihidro-4-oxo-kinolin -3-karbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja 207,5-209,5°. 15 g így kapott észterhez 240 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 100 ml etanolt adunk. A keveréket 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd aktív szénen szűrjük. A szüredék pH-ját sósavval l-re állítjuk be, a szüredéket lehűtjük, a kivált csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és dimetilformamidból átrkistályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja 269—269,5°. További (Ily általános képletű vegyületeket a 25-27. példákkal analóg módon lehet előállítani. E célból a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk 4-amino-2-klór-piridin helyett és egy etoximetilén-malonsav-alküésztert etilészter helyett. AMezőszert, például benzilbromidot alkalmazunk a 26. példában használt etüjodid helyett, a megfelelő kiindulási anyagot használjuk a 27. példában használt kinolinszármazék helyett. A (II) általános képletű vegyületek közül kettő ismert. Ezek a 7-klór-l ,4-dihidro- l-etil-4-oxo-kinólin -3-karbonsav (Chem. Abstr. 55, 7442e) és 7-klór-l ,4,dihidro-1-etil- 4-oxo-l ,8-riaftiridin- 3-karbonsav (3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 55. példa). A (IV) általános képletű közbülső vegyület előállítását a következőkben ismertetjük. 40 45 28. példa 6-(4-Metil-l-piperazinü)-2-piridil-amino-metilénmalonsav-dietilészter 2,5 g 6-amino-2-(4-metil-l-piperazinil) -piridin és 3,1 g etoximetilénmalonsav-dietflészter keverékét 2 órán át 90°-on melegítjük, majd lehűtjük. A kapott csapadékot benzolból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Olvadáspontja 114-115°. Más (IV) általános képletű vegyületek a 28. példával analóg módon állíthatók elő. 50 29. példa 1,4-Dihidro-l -etil-4oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav-hidroklorid 250 g keményítő 54 g kalciumkarboximetilcellulóz 40 g mikrokristályos cellulóz 50 g magnéziumsztearát 6 g Az alkotórészeket elkeverjük, granuláljuk, és tablettákká sajtoljuk. így 1000 db 400 mg súlyú tablettát kapunk. 55 60 27. példa 7-Klór-l ,4-dihidro- 4-oxo-l -vinü-kinolin-3-karbonsav 65 30. példa l,4-Dihidro-l-etil4-oxo-7-(l-piperazinfl) -3-karbonsav •1,6-naftiridin 250 g . ." 7
