168497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-7-piperazinil-4-oxo- naftiridin- és kinolin-3- karbonsavak és észtereik és sóik előállítására

7 168497 8 1. Kísérleti körülmények: Baktérium: Pseudomonas aeruginosa 12 sz. Egér: min tégy 20 g-os hím egerek (ddY-S) Fertőzés: 4%-os gyomornyálkában szuszpendált baktériumokkal intraperitoneálisan 50-100 LD50-ig (mintegy 5000 sejt egerenként) Gyógyszerbeadás: kétszer, 5 perccel és 6 órával a fertőzés után Gyógyszer: alkalikus oldat (8-9 pH) intraperitoneálisan és 0,2%os karboximetílcellulózos szuszpenzió perorálisan Mortalitás észlelése: 7 nap után 2. Kísérleti körülmények: Baktérium: Salmonella typhimurium S-9 Egér: mintegy 20 g-os hím egerek (ddY-S) Fertőzés: folyékony táptalajban szuszpendált baktériumokkal intraperitoneálisan 50-100 LD50-ig (mintegy 105 /sejt egerenként) Gyógyszerbeadás: naponta kétszer 4 napig a fertőzés napjától kezdve Gyógyszer: alkalikus oldat (8-9 pH) intraperitoneálisan és 0,2%-os karboximetücellulózos szuszpenzió perorálisan Mortalitás észlelése: 14 nap után 3. táblázat Akut toxicitás egérre LD50 (mg/kg) AT-szám I.V. P.O. 1090 >500 >2000 1091 >500 >2000 1493 >500 >2000 1214 >500 — 1424 354 >2000 1317 >500 — NA 268 1516 PA 267,9 >4000 Kísérleti körülmények: Egér: mintegy 20 g-os hím egerek (ddY-S) Gyógyszer: alkalikus oldat (8-9 pH) intravénásán és 0,2%-os karboximetücellulózos szuszpenzió perorálisan Megfigyelés: 7 nap után. i.p. = intraperitoneálisan beadva, i.v. = intravénásán beadva, p.o. = perorálisan beadva. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa 1,4-Dihidro-l-etfl- 4-oxo-7-(l-piperazinfl) -kinolin-3--karbonsav (AT-1195) és hidrokloridja (AT-1091) 1,5 g 7-klór-l ,4-dihidro-l -etil -4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 5,0 g piperazin-hexahidrát és 8 ml víz keverékét lezárt csőben 170°-on 18 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket kloroformmal kirázzuk, hogy eltávolítsuk a szerves oldószerben oldható anyagot. A kapott vizes fázist aktív szénnel színtelenítjük, és sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elválaszt, -k, és etanol és víz elegyéből átkristályosítva 1,35 g cím szerinti' hidrokloridot kapunk; 300° fölött olvad. 4 A hidrokloridot forró vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal beállítjuk 7,5—8,0-ra. A kicsapódott szabad karbonsavat szűréssel elválasztjuk, és dimetilformamid és víz elegyéből átrkistályosítjuk. Olvadáspon^a 272-275°. 2. példa 1,4,-Dihidro-l-etil-7 (4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-ki-10 nolin-34carbonsav(AT-1174) 0,95 g 74clór-l-etü- 1,4-dihidro-4-oxo4cinolin -3-•karbonsav, 0,85 g 1-metil-piperazin és 6 ml víz keverékét zárt csőben 170°on 15 óra hosszat melegít -15 jük. A reakciókeveracet kloroformmal kirázzuk, hogy eltávolítsuk a szerves oldószerben oldhatatlan anyagot. A kapott vizes fázist ecetsavval közömbösítjük, a csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. 0,81 g on cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 220,5-225,5°. 25 3. példa l,4-Dihidro-l-etil-7- (4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-1,6-naftiridin-3-karbonsav (AT-1317) 1,27 g 7-klór-l ,4-dihidro-l-etil- 4-oxo-l ,6-naftiridin-3-karbonsav 35 ml etanollal készült szuszpenzió-30 jához 1,25 g 1 -metil-piperazint adunk, és a keveréket 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keletkezett csapadékot elválasztjuk, és etanolból átkristályosítva 1,49 g cím szerinti terméket kapunk sárga tűk alakjában. Olvadáspontja 238-240°. 35 4. példa 1,4-Dihidro-l-etil -4-oxo-7-(l -piperazinil) 40 ridin-3-karbonsav-etilészter (AT-1388) -1,6-nafti-1,40 g 7-klór-l,4-dihidro- l-etil-4-oxo- 1,6-naftiridin-3-karbonsav-etilészter, 2,0 g piperazin-hexahidrát és 50 ml etanol keverékét 12 órán át vissza-45 folyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket bepároljuk, lehűtjük, a csapadékot szűréssel elválasztjuk és etilacetátból átkristályosítva 1,53 g cím szerinti terméket kapunk sárga por alakjában. Olvadáspontja 169-170°. 50 5. példa 1,4- Dihidro- l-etil4- oxo-7- (1-piperazinil)- 1,8-naf-55 tiridin-34carbonsav(AT-1214) 2,53 g 7-klór-l-etil- 1,4-dihidro-4-oxo- 1,8-naftiridin-3-karbonsav 90 ml acetonitrillel készült szusz-60 penziójához 5,82 g piperazin-hexahidrátot adunk. A keveréket keverés közben, szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott száraz maradékot 15 ml 10%-os vizes káliumhidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot ecetsav hozzá-65 adásával 8-9 pH-ra beállítva lehűtjük, a keletkezett csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és vízből átkristályosítva 2,3 g színtelen tűkből álló cím szerinti termelcet kapunk. Olvadáspontja 271 - 27 2°.