168493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7- tetrahidro-tieno-v-fúró(3,2-c) piridinszármazékok előállítására

7 168493 8 módon előállíthatók a megfelelő (I) általános képletű piridin-származékok. Az alábbiakban részletesen ismertetett toxikológiai és farmakológiai kísérletek eredményei igazolják a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező gyógyászati hatását, közelebbről gyulladásgátló, értágító, és a vérlemezkék összetapadását gátló hatását. I. Toxikológiai vizsgálatok A toxikológiai vizsgálatok igazolják az (I) általános képletű vegyületek jó farmakológiai elviselhetőségét. Egereknél intravénás beadás útján mérve az LD50 érték (24 órás, 1 testsúlykg-ra) Miller és Tainter módszere szerint számítva a 3. vegyület esetében 60 mg, az 1. vegyület esetében 55 mg és a 8. vegyület esetében 75 mg. Orálisan beadva bármely (I) általános képletű vegyület esetében az LD50 érték (24 órás, 1 testsúlykg-ra) 300 mg-nál nagyobb. A vizsgálatok megmutatják, hogy az akut, krónikus és elnyújtott toxikológiai kísérletekben egyaránt az (1) általános képletű vegyületek nem okoznak sem helyi, sem szisztémikus reakciót és a rendszeresen elvégzett biológiai kontrollvizsgálatokban sem észlelhető elváltozás. II. Farmakológiai vizsgálatok 1. Gyulladásgáti ó hatás A gyulladásgátló hatást kétféle módszerrel vizsgáljuk. a) Karrageninnel történő helyi ödéma kiváltásának módszere 0 időpontban patkányok jobb hátsó lábának lábközépi hajlítóizmába 1 ml 1%-os karragenin-oldatot injektálunk. A kezelendő vagy már kezelt csoportba tartozó állatoknak még beadunk orálisan a vizsgálni kívánt vegyületből 1 testsúlykg-ra vonatkoztatva 100 mg-ot, mégpedig a gyuHadáskeltő anyag beinjektálása előtt egy órával, a beinjektálással egy időben, és a beinjektálást követően egy és 2,5 órával. A referenciacsoporthoz viszonyítva a százalékos gyulladásgátló aktivitást az idő függvényében Roch-mikrométerrel végzett mérések útján határozzuk meg 0 időpontban, valamint akarragenin beadása után 1, 2,3 és 5 órával. Az elvégzett vizsgálatok eredményei szerint például a 8. vegyület gyulladásgátló aktivitása 1 óra után 38%, 2 óra után 42%, 3 óra után 46% és 5 óra után 49%, míg az 5. vegyületé 1 óra után 45%, 2 óra után 51%, 3 óra után 52% és 5 óra után 55%. b) Szisztémikus ödéma ovalbuminnal történő kiváltása Patkányoknak intraperitoneális injekció után egyidejűleg 1 ml ovalbumint és l%«-es vizes Evans Blue-oldatból 0,5 ml-t adunk be. A kezelt csoportba tartozó állatoknak még orálisan 100 mg dózisban beadjuk a vizsgálni kívánt vegyületet, éspedig az ovalbumin beadása előtt egy órával, illetve azzá egyidejűleg. Az így kiváltott jelenség intenzitását 1 és 5 közötti számokból összeállított önkényes skála alapján értékeljük a gyulladásos szindróma előrehaladottságával összhangban. így határozzuk meg az ödéma intenzitását, illetve a kontrollcsoporthoz képest az ödéma százalékos csökkenését. Ez a százalékos csökkenés például a 8. vegyület esetében két óra után 59% és 3 óra után 70%, míg az 5. vegyület esetében 2 óra után 62% és 3 óra után 65%. 2. A vérlemezkék aggregálódását gátló hatás A patkányok vérlemezkékben dús, normális körül-5 menyek között zavaros vérszéruma feltisztul, azaz átlátszóvá válik, ha a vérszérumhoz a vérlemezkék aggregálódását okozó adenozin-difoszfátot adunk. Ha ugyanezt a kísérletet olyan álatokból vett vérszérumban végezzük el, amelynek testsúlykg-ként 100 mg 10 mennyiségben a vérlemezkék aggregálódását gátló vegyületet adunk be, akkor a vérlemezkék nem aggregálódnak és így a vérszérum továbbra is zavaros marad. így a kísérleti vegyületeknek a vérlemezkék aggregálódását gátló hatása egyszerű spektrofoto-15 metriai turbidimetriás (zavarosságmérési) mérés alapján értékelhető. öt patkányból (három kontrollállat és két kezelt állat) álló csoportokon elvégzett vizsgálatok tanúsága szerint például az 1., 5. és 6. vegyületek megvédik a 20 kísérleti állatokat a vérlemezkék aggregálódásától 95%-osnfl nagyobb arányban. 3. Periférális és cerebrális (agyi) értágító hatás A nyulakon elvégzett vizsgálatok jelzik az (I) 25 általános képletű vegyületek jelentős értágító hatását. Valóban a kísérleti állatok 20 percen át végzett kezelése perfuzió útján percenként 100 mg/ml koncentrációban a kísérleti vegyületet tartalmazó oldattal az agyi véredények jelentős tágulását okozza. Továb-30 bá a reográfiai (ellenállásmérési) kísérletek jelzik az agyban a vér átfolyási sebességének jelentős növekedését és ezzel egyidejűleg a perifériáis érellenállás csökkenését. A fentiekben ismertetett toxikológiai és farma-35 kológiai kísérletekből nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag jól elviselhetők, valamint gyulladásgátló, értágító és a vérlemezkék aggregálódását gátló hatásúak. Az (I) általános képletű vegyületek kikészíthetők 40 orálisan beadható gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, bevonatos tablettákká, kapszulákká, cseppekké, vagy szirupokká. Rektális beadás céljából kúpokká, míg parenterális alkalmazás céljából injektálható oldatokká is kikészíthetők. *5 Minden egységdózis előnyösen valamely (I) általános képletű vegyületből 0,025—0,500 g-ot tartalmaz; a napi dózistartomány a hatóanyagból 0,025 g és 1 g között változik. Gyulladásgátló, értágító és a vérlemezkék aggre-50 gálódását gátló hatásukra tekintettel az (I) általános képletű vegyületek hasznosan alkalmazhatók gyógyászati célokra. Rövid vagy hosszabb időn át tartó kezelésekben az 55 (I) általános képletű vegyületek kiváló eredményekkel alkalmazhatók gyulladásos tünetekre, ödéma, hiperszekréció és izzadmányképződés (exudáció) csökkentésére, valamint a szervezet gyulladásos megbetegedéseinek megelőzésére. Alkalmazhatók továbbá baleset 60 utáni és műtét utáni ödéma kezelésére, plasztikai sebészetben, szájsebészetben, gyulladásos megbetegedésekkel (például diftéria és bronchitis) kapcsolatos tünetek kezelésére, valamint gyulladásos és öröklődéses reuma és akut izületi megbetegedések 65 kezelésére. Továbbá a vérlemezkék aggregálódását gátló és értágító hatásukra tekintettel az (I) általános képletű 4