168488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N6 helyettesített fenilpiperazino-propil-adenin-származékok előállítására
( 168488 A (II) általános képletű adeninnek a (ül) általános képletű vegyületekkel való reakciója célszerűen alkalikus közegben, előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholban, így például izopropanolban nátriumizopropüát jelenlétében megy végbe. Az említett körülmények között az (I) általános képletű vegyületeket kis mennyéégű izomer, 7-es helyzetben szubsztituált származékok mellett kapjuk, amelyek azonban a reakciótermékek egyszerű átkristályosítása útján eltávolíthatók (az adenin 9-es helyzetű helyettesítéséről alkalikus közegben a „The chemistry of heterocyclic compouns"; Fused pyrirmdines^art II, Purines, Wiley-Interscience, 342 old. szakkönyvben is olvashatunk). Abban az esetben, ha Y halogénatom, a reakciót célszerűen valamely oldószerben, így dioxánban vagy valamely rövidszénláncú alkoholban, a fonás hőmérsékletén vitelezzük ki. Abban az esetben, ha Y alkilmerkapto-, illetve benzümerkapto-csoportot képvisej, a reakció végrehajtásánál magasabb hőmérsékletek alkalmazására van szükség. Többnyire az (V) általános képletű amint felesleges mennyiségben használjuk, amely oldószerként is szolgál és előnyösen 130—150 C°-on végezzük a reakciót, adott esetben valamely autoklávban. A (II), (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek vagy ismert vegyületekből kiindulva ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. A farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sókat szokásos módon, például az (I) általános képletű vegyületeknek nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, így például sósavval, kénsavval, foszforsavval, brómhidrogénsawal, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsawal, maleinsawal vagy borostyánkősawal, való semlegesítése útján kapjuk. Az (I) általános képletű, találmány szerinti új vegyületeket és sóikat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Erre a célra valamennyi szokásos alklamazási forma számításba jöhet, így például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók és hasonlók, Injekciós közegként előnyösen víz kerül alkalmazásra, amely az injekciós oldatoknál szokásos hozzátéteket, így stabflizálószereket, oldásközvetítőket és pufferanyagokat tartalmaz. Ilyen hozzátétek például tartarát- és citrát-pufferek, etanol, komplexképzők (így etilén diamin tetraecetsav és ennek nem-toxikus sói)^ nagymolekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid), a viszkozitás szabályozására. Folyékony vivőanyagoknak injekciós oldatok esetében sterileknek kell lenniök és előnyösen ampullákba be kell ezeket tölteni. A szilárd vivőanyagok például keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagy molekulasúlyú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kálciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (így polietilénglikolok) lehetnek. Orális beadásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. A következő példákban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és az eljárást közelebbről is leírjuk. 1. példa N6 - metil-9-(3-(4-fenil- piperazino)- propil]-adenin 1,38 g (0,06 mól) nátriumot 120 ml izopropanolban oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 8,9 g 5 (0,06 mól) N 6 -metil-adenin t, az elegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadunk 15,8 g (0,066 mól) 3-(4-fenilpiperazino)propükloridot 30 ml izopropanolban oldva. Ezt az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 10 Ezután az elegyet leszívatjuk: hidegen és a maradékból a nátriumkloridot vízzel kimossuk. A vízzel mosott és szárított terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 9,5 g fí*-metil-9- [3-(4-fenil-piperazino)propilj-adenint kapunk (az elméleti kitermelés45%-a). 10 Op.: 162-163 C°. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 20 Vegyület Kiteraelés Op. /oldószer/ N6 -metil-9-J5-ZÍ-/3-kl6rfenil/-riperazino./. 52 * 105 - 104 0° /izopropanol/ - propil} -adenin N6 -inetil-adeninb61 es v/í-/5-ü.6rfmdl- piperazino_7-propilkloridból H6 -metil-9- ( 5-ZÍ-/S-metoiif enil/-50 * 150 - 151 0° 30 _ piperazinfl7-propil} -adenin /ecetsav/ N6 -metil-adeninbÄl és 5-Z4-/2-metoxifenil/_ piperazinfl7-propilkloridb<51 35 K6 -etil-9-Z>-/4-í , enilplperaaino/-propil7- 45 * 95 - 96 C° _ adenin /ciüohexán/ N -etil-adeninből ás 3-/4-fenilpiperazino/- propllkloridből 40 N6 -terc.butil-9-Z5-/4-fenÍlpiperazino/-pro- 61 * 245-247 C° pil7-adenin -dihidroklorid N -terc.butil-adeninből és 5-/4-fenilpipera-zino/-propilkloridből /izopropanol/ 45 N°-allil-9-1 5-/4-fenilpiperazino/-propii7-- adenin-dihidrok]cri-a 51 * 270 - 272 0° /etanol/ K -allll-adeninbol és 5-/4-fenilpiperazino/-50 propilkloridbdl 55 N -fanil-9-Z5-/4-fenilpiperazino/-propil7- 49 * -adenin N6 -fenil-adenilbíl és 3-/4-fenilpiperazino/propilkloridból N -benzil-9-Z5-/4-fenilpiperazino/-propij7- 60 * adenin 60 N6 -benzil-ad«ninb61 69: 5-/4-fenilpiperazino/propilkloridből 128 - 129 C° /izopropanol/ 95 - 96 C° /izopropanol/ d-Htl -/l-fenil-Ízopropil/-9-Z5"-/4-fenilpiperazino/-propil7-adenin-(Hhi'írov lórid 65 d-N -/l-fenil-izopropil/-adeninbÖl ás 5-/4-fenilpiperazino/-propil]cloridből 45 % 241 - 242 C° ^etanol/ 2
