168487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopenteno-kinolon-származékok előállítására
3 . .168487 4 Baktérium A vizsgált anyag Staphylo- Escheric- Proteus coccus I. hia coli mirabilis aureus (108) (298) -(103) 1-etil-3-karboxi-1,4--dihidro-7-metil-szulfonil-ciklopenteno (l,2*)4cinolon(4) 8 1 1 nalidixsav (1-etil-l ,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav 32 1, 2 2. táblázat Patkányok vizeletének bakteriosztatikus aktivitása orális kezelés után A vizsgált anyag Maximális hígítás l-etil-3-karboxi-7--azido-1,4-dihidro-ciklopenteno(l ,2-h)kinolon(4) 1:1440 l-etil-3-karboxi-7-4dór-l,4-dihidro-ciklopenteno( 1,2-h) kinoon(4) 1:1200 l-etil-3-karboxi-l,4--dihidro-7-metil-szulfonil-ciklopenteno(l ,2-h)kinolon(4) 1:413 nalidixsav (1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l ,8-maftiridin-3-karbonsav 1:234 A vizsgálatot a következőképpen végeztük: vizelet bakteriosztatikus maximális hígítását határoztuk meg Escherichia coli (106) baktériummal szemben, 50 ml (75 ml) vizelet-mintán mérve 22 órával 20 mg 55 vizsgált anyag/kg! testsúly orális alkalmazása után. Kísérletenként 6 (9) patkányt vizsgáltunk. A táblázat az összes kísérlet eredményének átlagértékét tartalmazza. A találmány szerinti eljárást jellemzi, hogy vala- 60 mely (II) általános képletű vegyületet, amelyben az R és X jelentése a fenti, egy szokásos halogénezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott halogén vegyületben a halogénatomot önmagában ismert, szokásos módon valamely más Y csoportra cseréljük ki és/vagy gg a vegyületet gyógyászatílag elfogadható sójává alakítjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek a P 22 22 833 számú NSzK-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek és az ott leírt eljárások szerint állíthatókelő. A halogénezést a szokásos módon, előnyösen 5 tömény hidrogén-halogenidek, például tömény sósav- oldat segítségével, cinksó, például cink-klorid jelenlété•ben hajtjuk végre. A keletkezett halogénvegyületben ezután önmagukban ismert módszerek segítségével alakíthatjuk át a halogénatomot azidocsoporttá (pél-1 Q dául nátriumaziddal oldószerben, például dimetil-szulfoxidban), alkil-merkapto-csoporttá (például alkilmerkaptidokkal dimetil-szulfoxidban végrehajtót reakcióval), metil-szulfonil-csoporttá (nátrium-szulfináttal dimetil-szulfoxidhan végrehajtott reakció út-15 ján). Az azido-csoportot önmagában ismert módon, például katalitikus redukcióval alakíthatjuk át aminocsoporttá, amelyet azután ugyancsak ismert módszerekkel acilezhetünk. Az alkil-merkapto-csoportok szokásos módon, például vizes hidrogén-hiperoxid ol-20 dattal vagy m-klór-perbenzoesavval szuffoxidokká vagy szulfonokká oxidálhatók. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként perorálisan és parenterálisan egyaránt adhatók, ezért az 25 ilyen adagolások céljaira alkalmas bármely alakban előállíhatók. Elkészíthetők például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók, cseppek, kúpok, stb. alakjában. E célra a hatóanyagot szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagokkal kever-30 jük, majd a kívánt alkalmazási alakká dolgozzuk fel. Szilárd hordozóanyagok lehetnek például a tejcukor, rtlannit, keményítő, talkum, metil-cellulóz, kovasav, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, az agar-agar és a zselatin, amelyekhez kívánt esetben színezőanyago-35 kat, izesítőanyagokat, egyéb segédanyagokat és adott esetben egyéb hatóanyagokat is adhatunk. Injekciós oldatok készítése esetén a cseppfolyós hordozóanyagoknak sterileknek kell lenniök és azokat célszerűen ampullákba töltjük. 40 Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X hidrogénatom, önmagában ismert módon alakíthatjuk át gyógyászatílag elfogadható sókká, így például valamilyen szervetlen bázissal vagy aminnal végrehajtott semlegesítés útján. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket viszont, amelyekben az Y aminocsoportot jelent, nem toxikus savval semlegesíthetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon mutatjuk be részlete__ sebben. 1. példa 1-etil-3-karboxi-7- klór- 1,4- dihidro-ciklopenteno [ 1,2-h] kinolon-(4) előállítása 5,2 g l-etil-3-karboxi- l,4-dihidro-7-hidroxi- ciklopenteno [l,2-híkinolon(4)-et 3 órán át 10,4 ml tömény sósavoldat és 8,2 g vízmentes cink-klorid keverékében szobahőmérsékleten keverünk. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk és három ízben, egyenként 40 ml metilén-dMoriddal kikeverjük. Az egyesített metilén-cikloridos fázisokat szántjuk és szárazra pároljuk. 3,1 g 244-248 C°-on olvadó l-etÜ-3-karboxi-7-klór-l,4-dihidro-iciklopenteno [l,2-h]kinolon (4>et kapunk.
