168484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált -9-hidroxi-6,7-benzomorfán- származékok előállítására
45 168484 46 110. példa A 2-ciklopropilmetil- 2',9j3-dihidroxi-5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-izonikotinsavas addíciós só előállítása 3 ml piridinben 0,002 mólnyi mennyiségű 2-ciklopropü-metil-5,9a-dimetil- 2'-90-dihidroxi- 6,7-benzomorfánt oldunk, az oldathoz 0,002 mól izonikotinoilklorid-hidrogénkloridot adunk. Egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz étert és híg vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk, az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 2-ciklopropilmetil- 2',9/3-dihidroxi- 5,9a-dimetil-6,7-benzomorfán 2'-izonikotinsavas addíciós sót kapunk. 111. példa Az l-2-ciklopropilmetil-2',9ß-dihidroxi-5-metil-6,7-benzomorfán -2'-(nikotinát-N-oxid) előállítása A 110. példában megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként az izonikotinoilklorid-hidrogénklorid helyett egyenértéknyi mennyiségű nikotinoilklorid-N-oxidot használunk. 112. példa Az l-2-ciklopropilmetil-2',9j5-dihidroxi-5-metil-6,7-benzomorfán 2'-(metoxi-metiléter) előállítása 10 ml vízmentes dimetilformamidhoz 0,01 mólnyi mennyiségű klórmetil-metilétert adunk, az oldatot 0,0075 mól, 20 ml vízmentes dimetilformamidban oldott 1-2-ciklopropil-metil -5,9a-dimetil- 2',90-dihidroxi-6,7-benzomorfánhoz adjuk. Keverés közben, szobahőmérsékleten 0,011 mól finomeloszlású vízmentes nátriumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez, majd öt órán át folytatjuk a keverést. Szűréssel elkülönítjük a nátriumkarbonátot, a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként megkapjuk az l-2-ciklopropilmetil-2',9ß-dihidroxi-5-rnetil-6,7-benzomorfán-2'-metoximetilétert. 113. példa A 2-allil-9j3-hidroxi-2'-metoxi-5-metil-6,7-benzomorfán-hidrogénbromid előállítása 15 ml acetonitrilhez 0,0052 mólnyi mennyiségű 5-metil- 9/3- hidroxi-2'- metoxi-6,7-benzomorfánt U,007 mól allilbromidot és 2 g káliumkarbonátot adunk, majd 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. A szilárd halmazállapotú anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz vizet adunk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ezt 2-propanolban tömény hidrogénbromiddal kezeljük, amikor tiszta, 224—229 C° olvadáspontú 2-allil-9j3-hidroxi- 2'-metoxi -5-metil-6,7-benzomorfán-hidrogénbromidot kapunk. Elemanalízis Ci 7 H 2 3NO2 .HBr-ra Számított: C 57,63; H 6,83; N 3,95%; Mért: C 57,46; H 6,65; N 4,00%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (XXX) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 5 l-propin-3-il-, ciklopropil-metil- vagy ciklobutilmetil-csoport, ciklohexen-1-il-metil-, vagy 3-7 szén atomos alkenilcsoport; R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport; 10 R3 hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoport; R4 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú-alkenil-, vagy 15 rövidszénláncú alkinilcsoport, Rs hidrogénatom, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállítására racém vagy optikailag 20 aktív formában, azzal jellemezve, hogy a (XXX) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXXIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7 25 rövidszénláncú alkilcsoport; R3 , R 4 és R 5 az előzőekben megadott jelentésű, W etinil-, ciklopropil-, ciklobutil-, 1-ciklohexenil-, 1-30 ciklopentenil- vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoport, egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol R7 rövidszénláncú alkilcsoport és R3 , R 4 , R s az előzőekben megadott jelentésű, egy nem reakcióképes szerves 35 oldószerben, egy bázis jelenlétében egy (X—Z—W) általános képletű, ahol X klór-, bróm- vagy jódatom, W 40 a fenti jelentésű, és Z karbonil- vagy metiléncsoport, alkilező- vagy acilezőszerrel reagáltatunk, majd ha egy kapott (XXXII) általános képletű vegyületben, ahol R , R4, R 5 , R 7 és W a fenti jelentésű, Z karbonilcso-45 portot jelent, azt egy nem reakcióképes szerves oldószerben lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk; olyan (XXX) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 hidrogénatom, R 3 , R 4 , R 5 és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy fenti 50 módon nvert (XXXIII) általános képletű vegyület -ahol R3, R 4 , R s , R 7 és W a megadott jelentésű -éter-kötését nátrium-tioetoxiddal, bórtribromiddal, hidrogénbromiddal, piridinhidrokloriddal vagy lítium-difenil-foszfiddal kezelve hasítjuk; DD majd kívánt esetben egy (XXX) általános képletű vegyületből, ahol R1, R% R 3 , R 4 és R s a tárgyi körben megadott jelentésű, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sót képezünk és/vagy egy 60 optikailag aktív savval egy (XXX) általános képletű vegyületnek vagy savaddiciós sójának racém keverékét az egyes optikai izomerekké vagy ezek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóivá választjuk szét. (Elsőbbsége: 1973. október 25.) 65 2. Eljárás'* (XXX) általános képletű vegyületek, ahol a képletben 23
