168482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 6-dialkilamino-dihidropiridin-származékok előállítására
168482 A találmány szerint előállított egyes vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alábbi II. táblázat szemlélteti. A táblázat harmadik oszlopában megadott adagolás legalább 15 Hgmm vérnyomás-csökkenésének felel meg. II. táblázat juk, a kapott kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, a kristályokat leszivatással szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a (XIII) képletű 2-amino-4- (2' -piridil)-6-dimetilamino-4,5- dihidropiridin- 3,5-dikarbonsavdietilésztert, amely 112 °C-on olvad. Hozam: az elméleti mennyiség 56%-a. Példa szerint előállított vegyület Toxikusság egéren mg/kg p.o. Vérnyomáscsökkenés patkányon orális beadásnál, mg/kg 4. példa 10 1. 2. 3. 1000 100-tól 3,1-től 100-tól 15 Az új hatóanyagok előállítási eljárását közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa A (XI) képletű vegyület előállítása 20,1 g benzilidén-ciánecetsav-etüészter, 18,4 g 3-N-pinolidino-3-amino- akrilsav-etüészter és 1 g nátrium-etilát 200*ml etanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon termékként a (XI) képletű 2-amino-4-fenil- 6-N-pirrolidino4,5-dihidropiridin- 3,5- dikarbonsav-dietilésztert kapjuk, amely 122 °C-on olvad. Hozam: az elméleti mennyiség 59%*a. 2. példa A (XII) képletű vegyület előállítása 7,5 g 3-nitro-benzaldehid és 15,8 g N,N-dimetü-3,3-diamino-akrilsav-etilészter 150 ml etanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot, amely olajszerű anyag, éterrel eldörzsöljük és az ennek hatására kivált kristályokat leszivatással szűrjük. Izopropanolból történő átkristályosítás után sárgás naracsszínű kristályok alakjában kapjuk a (XII) képletű 2-amino-4-(3'-nitro~ fenil)- 6-dimetilamino- 4,5-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-dietilésztert, amely 149 °C-on olvad. Hozam: az elméleti mennyiség 61%-a. 3. példa A (XIII) képletű vegyület előállítása. 20 25 40 45 50 55 g N,N-dimetilml metanollal 5,4 g piridin-2-aldehid és 15,8 3,3-diamino-akrilsav-dietilészter 150 mi meianouai gg készített oldatát 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet bepárol-A (XIV) képletű vegyület előállítása 7,5 g 3-nitro-benzaldehid és 19,8 g 3-N-piperidino-3-amino-akrilsav-etiÍészter 100 ml etanollal készített oldatát 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyében forrón oldjuk, majd az oldatot erősen lehűtjük. Ennek hatására narancssárga olajszerű termék válik ki, ezt preparatív Craig-megosztásnak vetjük alá. Az így kapott tiszta 2-amino4-(3'-nitro-fenil)- 6-N-piperidino- 4,5-dihidropiridin- 3,5-dikarbonsav-dietilészter (XIV) olajszerű anyag. Hozam: az elméleti mennyiség 46%-a. 30 35 SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (la) és (Ib) szerkezeti képletű tautomer alakokat képező (I) általános képletű 2-amino-6-dialkilamino-dihidropiridin-származékok — e képletben Rí és R3 egyenlő vagy különböző jelentésű és 14 szénatomos alkilcsoportokat képvisel, Ra adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy pedig piridilcsoportot, R, és R5 külön-külön 14 szénatomos alkilcsoportot, vagy e két jel a szomszédos nitrogénatommal együtt egy öt- vagy hattagú gyűrűt képvisel -5 előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű aldehidet - ahol R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (III) általános képletű N,N-dialkil-3,3-diamino-akrilsav-észterrel - ahol R3, R4 és Rs jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben 20 °C és 200 C közötti hőmérsékleten, vagy b) valamely (IV) általános képletű üidén-ciánecetsav-észtert - ahol Rt és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (III) általános képletű N,N-dialtól-3,3-diamino-akrilsav-észterrel - ahol R3, R, és R s jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk valamely alkálifém-alkoholát jelenlétében valamely a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. 4 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 760340 OTH, Budapest
