168480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-fenil-acetamidin-származékok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

3 168480 4 izopropoxiacetil-, terc-butoxiacetil-, amiloxiacetil-, izoamiloxiacetil-, a-é és 0-metoxi-propionil-, a- és -0-etoxi-propionil-, a- és -0-propoxi-propionil-, a- és -0-izopropoxi-propionil-, a-, -ß- vagy -metoxi-7-metoxi-butiril-, -a-, -ß- vagy 7-etoxi-butiril-, alliloxiacetil-, a- és -ß-krotiloxi-propionil-, krotiloxiacetil-, a- és 5 -ß-alliloxi-propionil-, benziloxiacetil-, -a- és -0-benziloxi-propionil-, metoxi-etoxi-acetil-, etoxi-etoxi-acetil-, "a- és -|3metoxi-propionil-csoport. A (III) általános képletben Z előnyösen halogénatomot, főleg klór- vagy brómatomot, vagy R-COO- 10 képletű csoportot jelent. Az a) eljárásváltozatban savmegkötőszerként szerves és szervetlen bázisokat, például nátriumhidroxidot, káliumhidrpxidot, nátriumhidrogénkarbonátot, káliumkarbonátot, trietilamint vagy piridint alkalmaz- 15 hatunk. A b) eljárásváltozatban alkalmazható kondenzálószerként elsősorban szervetlen savhalogenidek, így foszforoxiklorid, foszfortriklorid,, tionilklorid, foszgén, bórtrifluorid, továbbá dialkilszulfátok, például 20 dimetilszulfát vagy dietilszulfát, azonkívül szerves savhalogenidek, így benzoilklorid vagy p-toluolszulfonsavklorid jönnek szóba. Ha kiindulási anyagként dimetiltiacetamidot alkalmazunk, kondenzálószerként előnyösen valamilyen higanyvegyületet, például 25 higanyoxidot választunk. Műid az a), mind a b) eljárásváltozat esetén közömbös szerves oldószerek jelenlétében folytathatjuk le a reakciót. Közömbös szerves oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, xilolt 30 vagy toluolt, klórozott szénhidrogéneket, így klórbenzolt, diklórbenzolt és tetraklóretilént alkalmazhatunk. A reakcióelegy hőmérsékletét széles határokon belül változtathatjuk. Általában 10 és 130 °C közötti, 35 előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten foganatosítjuk a reagáltatást. Az N,N-dimetilacetamidnak a b) eliárásváltozatban alkalmazható reakcióképes származékai, például az alábbiak lehetnek: N,N-dimetiltioacetamid, N,N-dimetilacetamid-dialkilacetál, N,N-dimetil-tioacetamiddialkil-acetá, 1-dimetilamino-l-alkoxi-etilén, 1-dimetilamino-1 -alkflmerkapto-etilén. A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag elfő- 45 gadható sóiként például a hidrokloridokat, a szulfátokat, a foszfátokat, a nitrátokat, az acetátokat, a metánszulfonátokat, a naftalin-diszulfonátokat vagy a poamátokat említjük meg. Mind az a), mind a b) eljárásváltozat esetén a 50 kiindulási anyagokat mintegy ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk. Az a) eljárásváltozatban adott esetben alkalmazott savmegkötőszert, valamint a b) eljárásváltozatban adott esetben alkalmazott kondenzálószert szintén ekvimoláris mennyiségben adagol- 55 juk. Általában az összes reakciókomponenst összekeverjük és csak utána hevítjük fel a reakcióelegyet. Általában 80—120 °C-on dolgozunk. A reakcióelegyet különféleképpen dolgozhatjuk fel, például úgy, hogy vízbe öntjük, a terméket elkülönítjük, szárítjuk és 60 átkristályosítjuk, vagy a végterméket desztilláljuk. Az ismert N'-(4-aminofenil)- NJí-dimetilacetamidinnel szemben a találmány szerinti vegyületek lényegesen kevésbé toxikusak, a kutyában élősködő Ancylostoma caninum bányaféreggel szemben hatásuk 65 körülbelül azonos az ismert vegyületével. A szintén ismert N'-(metoxiacetilamino-feríil) -N,N-dimetilace-40 tamidinnel összehasonlítva a találmány szerinti vegyületek erősebb hatással rendelkeznek, ezért a terápiás indexük is jobb. Az N'-(4-aminofenil) -N,N-dimetilacetamidinhez képest az élősködő férgek okozta fertőzések kezelésére sokkal kevesebb hatóanyag szükséges. A találmány szerinti hatóanyagok előnyös hatása parazitákkal szemben azzal magyarázható meg, hogy a hatóanyagok a vérben 4—8 gamma/ml mennyiségben vannak jelen. Az új hatóanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: N'-(etoxiacetüamino-fenil) -N,N-dimetilacetamidin és annak hidrokloridja, N'-(propiloxiacetilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin, N'-(izopropiloxiacetilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin, N'-(butiloxiacetilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin, N'-(izobutiloxiacetilamino-fenil) -NJí-dimetil-acetamidin, N-(metoximetilacetilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin, N'-(metoxipropionilamino-fenil) -N,N-drmetil-acetamidin, N'-(etoxipropionilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin, N'-(a-metilpropiloxiacetilamino-fenil) -NJí-dimetilacetamidin, N'(7,7-dimetilpropiloxiacetilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin, valamint a felsorolt anyagok hidrokloridjai, továbbá az N'-(alriloxiacetilamino-fenil) -N,N-dimetilacetamidin és a N'-(krotiloxiacetilamino-fenil) -N,N-dimetil-acetamidin. Az új hatóanyagok előállítása révén a rendelkezésre álló gyógyszerek választéka lényegesen kibővül. A találmány szerinti vegyületek meglepően jó és igen szélesspektrumú hatást mutatnak az alábbi élősködő férgek ellen: I. Nematodák: 1. Ancylostoma caninum,. Uncinaria stenocephala és Bunostomum trigonocephalum (bányaférgek) az Ancylostomatidae családjából; 2. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia punctata, Ostertagia cirkumcincta, Nippostrongylus muris és Nematospiroides dubius (gyomor- és vékonybélférgek) a Trichostrongylidae családjából; 3. Oesophagostomum columbianum és Chabertia ovina (végbélférgek) a Strongylidae családjából; 4. Strongyloides ratti (fondféreg) a Rhabditidae családjából; 5. Toxocara canis, Toxascaris leonina és Ascaris suum lárvái (orsógiliszták) az Ascaridae illetve Anisakidae családjából; 6. Aspiculuris tetraptera (végbélgiliszta) az Oxyuridae családjából; 7. Heterakis spumosa a Heterakidae csáádjából. II. Cestodák: 1. Hymenolepis nana és Hymenolepis microstoma (galandférgek) a Taenioidae családjából. Bányféreg-próba kutyákon. Kutyákat kísérleti úton Ancylostoma caninum-mal megfertőztünk, és a paraziták fejlődési idejének elteltével a kutyákat kezeltük.