168476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített kalkonok 2-(1,3-diazicikloalkenil)- 2- hirazonjainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG <#r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975.1.28. (AE-437) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1974.1.29. (437.549) Közzététel napja: 1975. XII.29. Megjelent: 1979. III.31. 168476 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 233/52; C 07 D 239/18, C 07 D 243/04 Feltalálót k): Tomcufcik Andrew Stephen, vegyész, Old Tappan, Wilkinson Raymond Geoige, vegyész, Montvale, New Jersey, Child Ralph Grassing, vegyész, Pearl River, New York, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás helyettesített kalkonok 2-(l,3-diazacikloalkenil)-2-hidrazonjainak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj ésR2 jelentése egymástól függetlenül monohalogénfenil-, dihalogénfenil-, monometilfenil-, dimetilfenil-, trimetilfenü-, tetrametilfenil-, 1-4 szénatomszámú monoalkóxifenil-, di-(l-4 szénatomszámú)-alkoxifenil-, 1-4 szénatomos alkiltiofenil-, metilszulfonilfenil-, trifluormetilfenil-, antril-, naftil- és bifenilil-csoport R jelentése hidrogénatom, metil- vagy klórfenil-csoport; jelentése a II-vel jelölt csoportok valamelyike, ahol n értéke 2, 3 vagy 4; 10 15 20 X jelentése klór-, jód- vagy brómatom. A találmány szerinti vegyületek általában kristályos, szilárd anyagok és sóként valamelyest vízben oldódnak. A találmány szerinti vegyületekkel rokon vegyületek előállítását ismertetik a J. Med. Chem. 14. kötetének 70-72 oldalán (1971). Az ott leírt vegyü- 25 letek azonban antimaláriás hatást mutatnak; ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek antituberkulotikus hatásukkal tűnnek ki. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű hidrazin- 30 származékot, ahol Z és X jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű propenon-származékkal, ahol R, Rt és R2 jelentése a fenti, hidrofil oldószer és hidrogénhalogenid jelenlétében hevítünk, és az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük. A találmány szerinti vegyületek előállítási módját az A reakcióvázlat szemlélteti; ahol R, Rj, R2 , Z és X jelentése a fenti. A reakciót hidrofil oldószerben, mint például etanolban, N-propanolban, butanolban, dioxánban, 2-metoxi-etanolban végezhetjük 70 és 140°C közötti hőmérsékleten. A reakció teljességéhez szükséges idő 0,5—16 óráig terjedhet. Katalizátorként a reakcióelegyhez kismennyiségű hidrogénhalogenidet adhatunk. A találmány szerinti vegyületek hatásosak Mycobacterium tuberculosis H37Rv fertőzések ellen egéren, a következő kísérleti körülmények között vizsgálva: 4-6 hetes, 17-22 g súlyú Carworth Farms CF1 nöstény-fehéregereket fertőztünk Mycobacterium tuberculosis H37Rv-vel olymódon, hogy Sauton agartáptalajon tenyésztett 12-14 napos tenyészet 1,5 mg nedves súly/ml-nyi mennyiségét, 0,2 ml pufferolt sóoldatban szuszpenzió alakjában intravénásán beoltjuk. Általában 200-300 egeret fertőztünk ilyen standard módon, majd a kísérleti allatokat tetszés szerint 5-10 egerenként ketrecekbe szétválasztottuk. 5-5 egeret tartalmazó négy csoportot használtunk kezeletlen kontrollként és a többi egéren állapítottuk meg a vizsgálat vegyületek hatásosságát. A leírt standard fertőzés a fenti kísérlet 1 éves időtartama alatt 99,5%-os mortalitást okozott, azaz a kísérlet normáis időtartamán (28 nap) belül a 760 fertőzött egérből, kezeletlen kontroll esetén 756 elpusztult. 168476
