168454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-1-karbonxamid származékok előállítására
3 168454 4 /R2 aminocsoportot —N^ általános képletű csoporttal helyettesítjük, a kapott vegyületek gyulladásgátló hatásúak, azonban a nem kívánt mellékhatások (fekélyesedés) lényegesen csökkenthetők. A 2.023.000 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat 6-halogén-5-ciklohexil-indán-1-karboxamidokat említ, melyek az amidcsoporton szubsztituálatlanok, ezeknél azonban a találmány szerinti vegyületek lényegesen erősebb fájdalomcsillapító hatást, ugyanakkor jóval alacsonyabb fekély-indukáló hatást mutatnak, (lásd 3. példa) A III általános képletű vegyületeket savaddíciós só formájában, mint hidrokloridot, szulfátot, hidrobromidot, nitrátot, p-toluolszulfonátot vagy acetátot alkalmazhatjuk. A II általános képletű vegyületek, 1 móljára vonatkoztatva a III általános képletű vegyületeket mintegy 1—20 mól, előnyösen 1—10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Ezt a reakciót oldószer jelenlétében, vagy anélkül folytatjuk le. Oldószer lehet például a víz; alkoholok, például a metanol és az etanol; éterek, például a dietil-éter, dipropil-éter, tetrahidrofurán és a dioxán; szénhidrogének, például a benzol, toluol, hexán és petroléter; halogénezett szénhidrogének, például a kloroform, szén-tetraklorid és metilén-klorid; nitrilek, például az acetonitril; ketonok, például az aceton és metil-etil-keton; amidok, például a dimetil-formamid és dimetil-acetamid; dimetil-szulfoxid; aminők, például a trimetil-amin, trietil-amin és piridin. A III általános képletű vegyületeket önmagukban mint oldószert is alkalmazhatjuk. A reakciót rendszerint — 10 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten, vagy bizonyos esetekben az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti reakciót előnyösen bázis jelenlétében folytatjuk le, ha a II általános képletű vegyületeket savhalogenid formájukban alkalmazzuk. Bázisként alkalmazhatók például az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid; alkáliföldfém-hidroxidok, például a kalcium-hidroxid és a bárium-hidroxid; alkoholátok, például a nátrium-metilát és a nátrium-etilát; alkálifém-karbonátok, például a nátrium-karbonát és a kálium-karbonát; és aminők, például a trimetil-amin, trietil-amin és a piridin. Ezeket a bázisokat általában a II általános képletű vegyületek 1 móljára vonatkoztatva mintegy 1—25 mól mennyiségben alkalmazzuk. A keletkezett I általános képletű vegyület a reakcióelegyből önmagában ismert szokásos módszerekkel, például az oldószer csökkentett nyomáson történő bepárlásával, könnyen kinyerhető. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek, ha az R2 helyén álló rövidszénláncú alkilcsoport N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített, vagy az R^ és R2 helyettesítők a szomszédos nitrogénatommal együtt piperazinocsoportot képeznek, mely a 4-helyzetű nitrogénatomon rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve. Ebben az esetben az I általános képletű vegyületeket savaddíciós só formájában különítjük el. Az I általános képletű vegyületekkel savaddíciós sót képező savak például a szervetlen savak, mint a kénsav, salétromsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, foszforsav és a szénsav; szerves savak, mint az ecetsav, propionsav, palmitinsav, benzoesav, szalicilsav, fenil-vajsav, naftoesav, glikolsav, borostyánkősav, nikotinsav, borkősav, maleinsav, almasav, citromsav, fumársav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexánszulfonsav, pikrinsav és a tejsav. Az I általános képletű vegyületek az emlősöknél, beleértve az embert is, gyulladásgátló, lázcsillapító, és reumaelleni hatással rendelkeznek, ezért gyulladásos betegségek, fájdalmak, láz és reuma kezelésére alkalmasak. Az I általános képletű vegyületek közül gyógyászati szempontból legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyekben X jelentése halogénatom és Rx jelentése hidrogénatom. Az I általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Az I általános képletű vegyületek önmagukban, vagy szokásos dózisformában, mint tabletta, por, granulátum, kapszula, kúp, oldat, szuszpenzió és injekció formájában, szokásos adalék vagy kötőanyagokkal együtt adagolhatok. Az I általános képletű vegyületek dózisa a kezelendő betegség szimptómája szerint, naponta 0,1 mg/kg és 10 mg/kg testsúly mennyiség között változik. 1. példa 3 ml etanolban 3,5 g metil-6-klór-5-ciklohexil-indán-1-karboxilátot és 3 g hidrazin-hidrátot visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítünk. Lehűlés után a kicsapódott kristályokat szűrjük és metanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Az eljárással 6-klór-5-ciklohexil-indán-1-karbohidrazidot kapunk. Hozam: 76,2%. Olvadáspont: 127,5—130,0 °C. Elemzési eredmények (C16 H 21 ClNO) Számított: C= 65,63%; H= 7,23%; N= 6,90%; Mért: C= 65,28%; H= 7,55%; N= 6,90%. 2. példa 35 ml benzolban 2,97 g 6-klór-5-ciklohexil-indán-l-karbonil-kloridot oldunk és az oldathoz keverés és hűtés közben 1,77 g n-propil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradék kristályos anyagot acetonból átkristályosítjuk. Az eljárással N-propil-6-klór-5-ciklohexil-mdán-l-karboxamidot kapunk. Hozam: 32,8%. Olvadáspont: 140,5—142,5 °C. Elemzési eredmények (Cl9 H 26 ClNO) Számított: C= 71,34%; H= 8,19%; N= 4,38%; Mért: C- 71,04%; H= 8,46%; N= 4,24%. A következő vegyületeket az 1. és 2. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő. Az alkalmazott el-60 járást, melyben a kiindulási anyag észter, mint az 1. példában, „A" eljárásként, illetve, melyben a kiindulási anyag savhalogenid, mint a 2. példában, „B" eljárásként jelöljük. A hidroklorid sót a szokásos módon, sósav és a meg-65 felelő vegyület reakciójával kapjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
