168453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására
7 168453 8 például foszforpentakloriddal; vagy foszforoxihalogeniddel, például foszforoxikloriddál, közömbös oldószerben valamely bázis jelenlétében reagáltatunk a megfelelő iminohalogenid előállítása érdekében, amelyet azután a megfelelő iminoéter kialakítása végett rövidszénláncú alkohollal kezelünk. Az ily módon kapott imínoétert ezután az (V) általános képletű 6-APA-szulfoxid-származékok előállítása céljából vízzel hidrolizáljuk. Megfelelő közömbös oldószerek a következők: halogénezett alifás szénhidrogének, így 1,2-diklóretán, kloroform, diklórmetán és hasonlók, aromás szénhidrogének, így toluol és hasonlók, észterek, így etilacetát és hasonlók. A foszforhalogenidet általában feleslegben célszerű használni, mégpedig 1 mól penicillin-származékra vonatkoztatva 2—5 mólnál nagyobb arányban. Az előnyös reakcióhőmérséklet — 40 C°-tól 0 C°-ig terjed. Megfelelő savmegkötő szerként alkalmazott bázisok tercier aminők, például piridin, kinolin, dietilanilin, dimetilanilin és hasonlók lehetnek. A bázist előnyösen 1 mól (VII) általános képletű vegyületre számítva 1—5 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az ily módon kapott iminohalogenidet elkülöníthetjük, általában azonban a reakcióelegyet felesleges mennyiségű alkohollal kezeljük a megfelelő iminoéter előállítása érdekében. Megfelelő rövidszénláncú alkoholok példáiként az 1—4 szénatomos alkoholokat, így a metanolt, etanolt, izopropanolt, az n-butanolt és a hasonló alkoholokat említhetjük. Az alkalmazott rövidszénláncú alkohol mennyisége 1 mól iminohalogenidre vonatkoztatva 5 mólnál nagyobb, előnyösen 100 és 200 mól között változik. A reakció ugyanabban a reakcióhőmérséklet-tartományban simán lejátszódik, mint az iminohalogenid előállításánál alkalmazott hőmérséklet. A hidrolízist előnyösen olyan, viszonylag alacsony hőmérsékleten végezzük, amelyen a ß-laktámgyűrű bomlása nem következik be. Erre a célra gyakorlatilag a — 10 C°-tól a +10 C-ig terjedő hőmérséklettartomány megfelel. (3) módszer Penicillin-G (vagy -V)-szulfoxid-származékokat valamely foszforhalogeniddel, így égy foszforpentahalogeniddel, például foszforpentakloriddal, vagy valamelyfoszforoxihalogeniddel, például foszforoxikloriddál, reagálni hagyunk. Ezt követően a kapott vegyületet a megfelelő iminoéter előállítása érdekében, valamely, az előzőekben leírt, rövidszénláncú, például 1—4 szénatomos, alkohollal reagáltatjuk, majd alkalikus vegyülettel kezeljük. A penicillin-G (vagy -V)-szulfoxid-származékoknak a foszforhalogeniddel való reakcióját valamely közömbös, vízmentes oldószerben egy tercieramin-bázis mint savmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő közömbös oldószerek példáiként halogénezett alifás szénhidrogének, így 1,2-diklóretán, kloroform, diklórmetán és hasonlók, aromás szénhidrogének, így toluol és hasonlók, észterek, így etilacetát és hasonlók említhetők. A foszforhalogenidet általában feleslegben használjuk, 1 mól penicillin-származékra számítva előnyösen 2—5 mól foszforhalogenidet használunk. A kedvező reakcióhőmérséklet — 40 C°-tól 0 C°-ig terjed. Savmegkötő szerként előnyösen alkalmazható bázisok példáiként a tercier aminokat, így a piridint, a kinolint, a dietilanilint és a dimetilanilint említjük meg. Előnyösen 1 mól (VII) általános képletű vegyületre számítva 1—5 mólnál nagyobb mennyiségű bázist alkalmazunk. Az ily módon kapott iminohalogenidet elkülöníthetjük, általában azonban a reakcióelegyet felesleges mennyiségű rövidszénláncú alkohollal kezeljük avégett, hogy a megfelelő iminoétert állítsuk elő. Az alkalmazott rövidszénláncú alkohol mennyisége 1 mól iminohalogenidre számítva 5 mólnál több, előnyösen 100 és 200 mól között van. Megfelelő 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoholok a metanol, etanol, izopropanol, n-butanol és mások. A reakció kényelmesen megy végbe az iminohalogenid előállításánál alkalmazott hőmérsékleten. Az így kapott iminoétert elkülönítés nélkül felesleges mennyiségű bázissal kezeljük annak érdekében, hogy a (III) általános képletű foszforamidot állítsuk elő. Az alkalmazott bázisok szerves bázisok, így tercier-aminok, például piridin, kinolin, dietilanilin, dimetilanilin, trietilamin és hasonlók, vagy szervetlen bázisok, így nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát és hasonló bázisok lehetnek. Az alkalmazott bázis aránya az iminoéterhez viszonyítva 1: 1 és 1: 50 között mozog. A (II) általános képletű vegyületet továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletű cefalosporánsav-származékokat valamely (VI) általános képletű dialkilfoszfáttal kezeljük, ahogy az előzőekben leírtuk. A találmány szerinti eljárást részletesebben a következő példákon mutatjuk be, az eljárás nem korlátozódik azonban a példákban ismertetett módszerekre, ezek csupán a találmány jobb megértését szolgálják. Amennyiben másként nem adjuk meg, a részek, százalékok és arányok súlyrészeket, súlyszázalékokat és súlyarányokat jelentenek. 1. példa 20 g 85%-os ortofoszforsavban feloldunk 4,5 g 2,2,2--trikloretil-3-metil-7ß-dimetilfoszforamido-cef-3-em-4--karboxilátof és az oldatot keverés közben 40 óra hoszszat szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció lejátszódása után 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, amelyet azután benzollal mosunk. Az elkülönített vizes réteget nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és benzollal extraháljuk. A benzolos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 3,3 g 2,2,2-triklóretil-3--metil-7ß-amino-cef-3-em-4-karboxilatot kapunk enyhén sárga csapadék alakjában. Az így kapott termék teljesen megegyezik egy ismert és vékonyrétegkromatográfiásan meghatározott mintával (a következőkben a vékonyrétegkromatográfiának a jelölésére TLC-rövidítést használunk = thin layer chromatography). IR: vroax (CHCl 3 ) 1780, 1740 cm" 1 NMR (CDC13): 82,18 ppm (3-CH 3 ) Elemzés C H N S Cl C10 H 11 N 2 SC1 3 képletre számított (%) 34,75 3,21 8,11 9,28 30,77 talált (%) 34,65 3,13 7,96 9,40 30,53 Az ily módon előállított termékből 1 g mennyiséget etilacetátban oldunk és a kapott oldathoz hozzáadjuk p-toluolszulfonsav etilacetátos oldatát. A kivált kristá-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
