168453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására
3 168453 4 Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárás (I) általános képletű cefalosporin-származékok tisztítására is alkalmas. A kis tisztaságú (I) általános képletű vegyületek nagy tisztaságú vegyületekké alakíthatók oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű dialkilfoszforamido-vegyületekké alakítjuk és a keletkező (II) általános képletű vegyületeket ezután a találmány értelmében valamely foszfortartalmú savval kezeljük. Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületeket valamely acilező szerrel acilezzük annak érdekében, hogy a megfelelő cefalosporin-származékokat kapjuk. Ily módon a találmány szerinti eljárás előnyösen alkalmazható valamely 7-acilamido-cefalosporin-származék előállítására. Az R2 csoportok jellegzetes példái a 2,2,2-triklóretil-csoport; a p-nitrobenzil-csoport, a fenacil-csoport és a benzhidril-csoport. A „valamely foszfortartalmú sav" megjelölésen itt az összes foszforsav-típusú vegyületet, így az orto-foszforsavat, a foszforossavat, a foszfonsavat, a foszfinsavat, valamint ezek észter- és anhidrid-származékait értjük. Jellegzetes megfelelő származékok a foszforsavészterek, így a monometilfoszfát, dimetilfoszfát, monoetilfoszfát, monofenilfoszfát, difenilfoszfát és monobenzilfoszfát; a foszforossavészterek, így a monometilfoszfit és a monofenilfoszfit; a foszforsavanhidridek, így a pirofoszforsav, a polifoszforsav és a foszforpentoxid; a foszforsavészteranhidridek, így a dimetilpirofoszfát, a difemlpolifoszfát és a polifoszforészter; a foszfonsav-származékok, így a metilfoszfonsav és a fenilfoszfonsav; valamint a foszfinsav-származékok, így a dimetilfoszfinsav és a difenilfoszfinsav. Ezek közül a foszforsavak közül iparilag az ortofoszforsav, a foszforossav és a polifoszforsav különösen előnyös. A reakciót általában a (II) általános képletű vegyület és a foszfortartalmú sav oldószer nélküli elegyével vagy valamely közömbös oldószerrel készített oldatban vagy szuszpenzióban végezzük. Ilyen oldószerek az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol és hasonlók; klórozott szénhidrogének, például diklórmetán, kloroform és hasonlók; éterek, például dioxán, dietiléter és hasonlók; alkoholok, például metenol; amidok, így dimetilformamid és hasonlók; továbbá dimetilszulfoxid; víz; valamint karbonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav és hasonló savak lehetnek. m A reakció lejátszódásához — 20 C° feletti hőmérsékletek alkalmasak, általában azonban, jó eredmények elérése érdekében, 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióban alkalmazott foszfortartalmú sav menynyisége a feleslegben jelenlevő foszfortartalmú sav menynyisége szerint vagy a feleslegben levő (II) általános képletű vegyülettel változik, de jó eredmények elérése érdekében 1 molekula (II) általános képletű vegyületre számítva 1 mólnál több, előnyösen 3 mólnál több, foszfortartalmú sav jelenléte előnyös. Mivel a foszfortartalmú sav reakcióközegként is szolgál, a foszfortartalmú sav mennyisége 100 mól és 500 mól között változhat 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva. Amennyiben valamely közömbös oldószert használunk, ennek a mennyiségét úgy kell megválasztanunk, hogy a foszfortartalmú sav koncentrációja körülbelül 10 súly %-nál nagyobb legyen, de jó eredmények elérése érdekében az a kedvező, ha a foszfortartalmú sav koncentrációja 50 súly%-tól 100%-ig (oldószer nélkül) terjed. A keletkező (I) általános képletű vegyület elkülönítési módja a találmánynak megfelelő reagensek tulajdonsá-5 gaitól függ. Az elkülönítést általában úgy végezzük, hogy (I) a reakciórendszert szervetlen vagy szerves alkalikus anyagokkal, így nátriumhidrogénkarbonáttal, nátriumkarbonáttal, nátriumhidroxiddal, ammóniumhidroxiddal vagy trietilaminnal semlegesítjük és utána kö-10 zömbös oldószerekkel, így benzollal, etilacetáttal, dietiléterrel és kloroformmal extraháljuk, vagy (2) olyan savas anyagokat adunk a reakciórendszerhez, amelyek az (I) általános képletű vegyülettel sókat alkotnak, így például hidrogénkloridot, p-toluolszulfonsavat és ß-naftalin-15 szulfonsavat, anélkül, hogy az előző módszerhez (I) hasonlóan semlegesítenénk, a keletkezett kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és a kívánt (I) általános képletű vegyület sóit jó kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. 20 A találmány értelmében továbbá, ha a (II) általános képletű kiindulási anyag valamely észter, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 hidrogénatom, közvetlenül kaphatunk a megfelelő reakciókörülmények között. Ezenkívül, ha a kívánt (I) általános képletű ve-25 gyület valamely észter, ezt a vegyületet átalakíthatjuk olyan vegyületté, amelyben R2 hidrogénatom, amikoris az észtermaradékot eltávolítjuk a vegyületről, amelyet azután kívánság szerint vagy elkülönítünk vagy nem. Abban az esetben például, ha R2 a (II) általános kép-30 létben olyan észter-védőcsoport, amely redukció segítségével eltávolítható, például 2,2,2-triklóretil-, benzil-, p-nitrobenzil- vagy fenacil-csoport, nagy tisztaságban és jó kitermeléssel állíthatunk elő 3-metil-7ß-amino-cef-3--em-4-karbonsavat oly módon, hogy a (II) általános kép-35 létű vegyületet a találmány szerint foszfortartalmú savval reagáltatjuk és azután a reakcióelegyet cinkkel kezeljük a J. Am. Chem. Soc. 88, 852 (1966), Tetrahedron Letters, 342 (1970) módszere és a 2,242.684 lajstromszámú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi 40 leírásban ismertetett módszer alapján anélkül, hogy az (I) általános képletű vegyület közbenső észterét elkülönítenénk. A találmány értelmében alkalmazott (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, az irodalom-45 ban eddig még nincsenek leírva és a találmány szerint könnyen és előnyösen előállíthatók. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen és könnyen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű penicillinszulfoxid-foszforamid-származékot, ahol Rx és R 2 jelen-50 tése megegyezik az előzőekben megadottakkal, valamely savvegyület jelenlétében melegítünk. A (III) általános képletű penicillinszulfoxid-származékoknak (II) általános képletű vegyületekké való átalakítását valamely közömbös oldószerben, előnyösen 55 olyan oldószerben, amely vízzel azeotrop-elegyet képes alkotni, hajtjuk végre. Olyan megfelelő — vízzel azeotrop-elegyet alkotó — oldószerek, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű vegyületekké való átalakításánál használhatók, aromás szén-60 hidrogének, így benzol és toluol; alifás halogénezett szénhidrogének, így diklóretán; ciklusos éterek, így dioxán; nitrilek, így acetonitril; ketonok, így metil-izobutilketon; tercier-amidok, így dimetilformamid és hasonló oldószerek lehetnek. 65 Ennél az átalakulásnál gyakran jobb eredményeket 2
