168447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5,6,7,8,13,14-hexahidro- dibenz (c,g) azecinek előállítására
5 168447 6 Az I általános képletű N-szubsztituált dibenzazecineket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva a megfelelő sókká alakíthatjuk. Alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, foszforsav, kénsav, perklórsav, ecetsav, propionsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, adipinsav, maleinsav, borkősav, tejsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav és szulfaminsav. Az I általános képletű vegyületek a központi idegrendszert erősen tompító, például fájdalomcsillapító és nyugtató hatásúak, ezért értékes gyógyszerekként alkalmazhatók. Az 1. táblázatban néhány I általános képletű vegyület fájdalomcsillapító hatását és akut toxicitását ismertetjük. 1. táblázat Fájdalomcsillapító haPélda R1 R2 R3 R4 R6 Só tás, mg/kg LDS0 görnyedési Haffnermg/kg próba 1. H 11-OH 4-OH 3-OH -CH3 HBr 26 50-100 2. H 11-OH 4-OCH3 3-OCH3 -CH3 HCl 23,2 58 54,9 3. 10-OH H 4-OCH3 3-OCH3 -CH3 HCl 22,3 37,9 231,4 4. IO-CH2 OHH-OH: 4-OCH3 3-OCH3 -CH3 — 45 — >500 5. 10-OH H 4-OCH3 3-OCH3 H HCl 26,5 250 500 6. 10-OH H 4-OCH3 3-OCH3 -CH2 HCl 80 — >1000 aminopirin 44 138 335 R5 mindig hidrogénatomot képvisel Kísérleti módszerek 1. Fájdalomcsillapító hatás: összegörnyedés tünetének vizsgálata 15—17 g testsúlyú DS-törzsbeli hím és nőstény egerekbe intraperitoneálisan 0,2 mg/10 g 0,02%-os fenilkinonoldatot injektálunk. Az egereket a fenilkinon injektálása után 15 percig egyenkint ketrecekben megfigyeljük. A megfigyelési idő alatt a kontrollegerek mintegy tízszer görnyednek össze. Ha a vizsgálandó vegyülettel kezelt egerek 15 perc alatt ezt a tünetet nem mutatják, akkor a vegyület fájdalomcsillapító hatású. Az EDS0 értéket Brownlee és munkatársai [Fed. Proc. 18, 412, (1959)] módszerével határozzuk meg. 2. Fájdalomcsillapító hatás: Haffner-módszer 15—17 g testsúlyú DS-törzsbeli hím és nőstény egerek faroktövét csipesszel összecsíptetjük. Megfigyeljük a fájdalomjelzéseket, például harapást, a fej elfordítását, kiáltó hangokat. Erre a fájdalomingerre az összes kontrollállat 1 másodpercen belül reagál. Ha a vizsgálandó vegyülettel kezelt egerek 3 másodpercen belül nem jeleznek fájdalmat, akkor a vegyület fájdalomcsillapító hatású. Az EDS0 értékeket Bliss módszere szerint [Ann. Appl. Biol. 22, 134 és 307 (1935), és Quat. J. Pharmacol. 11, 192 (1938)] határozzuk meg. 3. Akut toxicitás A 15—17 g testsúlyú DS törzsbeli hím és nőstény egereket minden adagmennyiségnél 10-es csoportokban alkalmazzuk. A vizsgálandó vegyületek hatását 4—5 adaggal határozzuk meg. A mortalitást a vizsgálandó vegyület beadása után 72 órával állapítjuk meg. Az LDso értéket Bliss módszerével határozzuk meg. Az 1. táblázatból látható, hogy az I általános képletű benzazecinek fájdalomcsillapító hatása jobb, mint az aminopiriné. Ezenkívül erősen nyugtató hatásúak is. Az I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító szerként egyedül vagy a szokásos farmakológiailag elviselhető hordozókkal együtt alkalmazhatók. A gyógyszert parenterálisan vagyis intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután, vagy perorálisan lehet beadni. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló rokon vegyületek a kiindulási anyagok. Ezeket P.B. Rüssel [J. Am. Chem. Soc. 78, 3115 (1956)], A. R. Battersby és munkatársai [ J. Chem. Soc. 1966c, 1052] és T. Kametani és munkatársai [J. Heterocycl. Chem. 6, 869 (1969)] ismertetik. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban 55 közöljük. 1. példa 20,4 g 7-benzil-9,10-dimetoxi-2,3-metiléndioxi-5,6,7,8-13,13a-hexahidro-dibenzo[a,g]kinolízinium-60 bromid 200 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 13,6 g ezüstnitrátból frissen készített ezüst-oxidot, és a keveréket védőgázként nitrogénatmoszférát használva visszafolyatás közben 20 percig forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után szűrőn elválasztjuk, a 65 szüredéket 0,6 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és 35 40 45 50
