168435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2-dimetil- 1-oxo-6-triklóracetilamino-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
7 168435 8 jellemzői: Rj = 0,63 (kovasavgélen, 80:20 térfogatarányú kloroform-etilacetát-eleggyel). Optikai forgatóképesség: [a]p = +71° (C= 0,5, kloroformban). Magmágneses rezonanciasprektram (deuterokloroformban): 2,25 (s, 3H) -CH3 ; 3,35 és 3,55 (AB, J = 18, 2H) -SCH2 -; 4,80, és 4,95 (AB, J = 14, 2H) -COOCH2 CCl 3 ; 5,12 (d, J = 5, 1H) -H a 6-helyzetben; 5,70 (dd, J = 5 és 8, 1H) -H a 7-helyzetben; 7,75 (d, J = 8, 1H) -NH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban: 3400, 1720, 1510: amid; 1782:/3-laktám karbonilja; 1725, 1212, 820: észter; 1635: etilénes kettős kötés. b) 0,982 g 3-metü-8-oxo-7-triklóracetilamino-2-triklóretoxikarbonil - 5 - tia -1 -aza - 2 -biciklo[4,2,0]-oktén 25 ml dimetil-formamid és 1,5 ml ecetsav elegyével készült oldatát +3°-on hűtjük, és egyszerre hozzáadunk 1,16 g finom cinkport. Utána még 5 percig +3°-on keverünk, majd 2 óra alatt a hőmérsékletet 20°-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket szűrőn elválasztjuk, a szilárd anyagot 25 ml dimetilformamiddal háromszor mossuk, a szűre déket 200 ml jeges vízbe öntjük, 12 ml n sósavval megsavanyítjuk, majd 250 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, a nátrium-szulfátot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml 40—60° forráspontú petroléterben kétszer felvesszük, és fehér szilárd anyag alakjában kristályosítjuk. A kristályokat szűrőre végezzük, 20 ml petroléterrel kétszer mossuk, és szárítjuk. így 560 mg 2-karboxi-7-klóracetilamino - 3 - metil - 8 - oxo -5-tia-l -aza-2-biciklo[4,2,0]-oktént kapunk. Rf = 0,64 (kovasavgélen, 95:5 térfogatarányú acetonecetsav eleggyel) Optikai forgatóképesség: [a]TM = +127° (c = 0,96, dimetil-formamidban). Magmágneses rezonanciaspektrum (d6 -dimetil-szulfoxidban): 2,03 (s, 3H) -CH3 ; 3,35 és 3,55 (AB, 2H) -SCH2-; 4,13 (s, 2H) C1CH2 ; 5,05 (d, J = 5, 1H) -H a 6-helyzetben; 5,58 (dd, J = 5 és 8,5, 1H) -H a 7-helyzetben; 9,05 (d, J= 8,5,1H) -CONH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3315, 1675, 1540: amid; 3200-2300, 1710: karbonsav; 1765: /3-laktám karbonilja; 1620: etilénes kettős kötés: c) 290,5 mg 2-karboxi-7-klóracetilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]-oktén 8 ml vízzel készült szuszpenziójának pH-ját 1 ml nátrium-karbonát-oldattal 7-re állítjuk be..A keletkezett oldathoz hozzáadunk 114 mg tio-karbamidot, és 48 óra hosszat 30°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 24 óra hosszat 4°-on állni hagyjuk, hogy a keletkezett 7-ADCA kiválását elősegítsük. A csapadékot szűrőn elválasztva és szárítva fehér szilárd anyagként 150 mg 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo [4,2,0]-oktént, vagyis 7-ADCA-t kapunk. R* 0,40 (kovasavgélen, 0,5 mólos nátrium-klorid-oldattal). Magmágneses rezonenciaspektrum (nátrium-hidrogénkarbonát deutérium-oxidos oldatában): 2,02 (s, 3H) -CH3 ; 3,33 és 3,70 (AB, J= 18, 2H) -SCH2 -; 5,16 (d, J = 4,5, 1H) -H a 6-helyzetben; 5,53 (d, J = 4,5, 1H) -H a 7-helyzetben. Infravörös spektrum (káliumbromid-tablettában): 5 2850-1880, 1615: amin (belső só); 1795: /3-laktám karbonilja; 1645: etilénes kettős kötés; 1530:karboxi (belső só). A kapott termék infravörös spektrumának és magmágneses rezonanciaspektrumának jellemzői azo-10 nosak a hiteles 7-ADCA minta megfelelő jellemzőivel. 4. példa 42 g l-(j3-oxo)-6-(j3fenil-acetilamino)-penicillánsav-15 p-metoxi-benzilészter 250 ml vízmentes piridinnel készült oldatát —10°-on hűtjük, és erős keverés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 22 ml triklór-acetil-kloridot. A keverést —4° és —2° között 11/2 óra hosszat folytatjuk, majd a barna reakcióke-20 véreket 500 ml víz és tört jég keverékébe öntjük, mire gesztenyebarna pépes anyag válik ki. A folyadékfázist dekantáljuk, a kapott terméket 200 ml vízzel eldörzsöljük, és 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 500 ml vízzel háromszor mossuk, nátrium-szul-25 fáton szárítjuk, a nátrium-szulfátot kiszűrjük, és a szüredéket 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 100 ml benzolban oldjuk, és az oldatot 500 g 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött 6 cm 30 átmérőjű, 43 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást egymás után 1 liter benzollal, 6 liter 99:1 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel 10 liter 98:2 térfogatarányú benzol-etilacetát-eleggyel és 10 liter 97:3 térfogatarányú benzol-etil-acetát-eleggyel végez-35 zük. 300 ml-es frakciókat szedve, és a 34-56. frakciókat egyesítve és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva 12,5 g világossárga 12,5 g l-(/3-oxo)-6-(0-triklór-acetilamino)-penicillánsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,50 (kovasav-40 gélen, 80:20 térfogatarányú kloroform-etil-acetáteleggyel): Optikai forgatóképesség: [a]TM = +162° (c = 1,04, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloro-45 formban): 1,10 (s, 3H) -CH3 ; 1,70 (s, 3H) -CH 3 ; 3,80 (s, 3H) -OCH3 : 4,63 (s, 1H) -H a 3-helyzetben; 5,12 (d, J = 4,5,1H) -H az 5-helyzetben; 5,10 és 5,25 (AB, J = 12, 2H) 50 -COOCH2 -; 5,88 (dd, J = 10 és 4,5, 1H) -H a 6-helyzetben; 6,90 és 7,30 (AB, J = 9, 4H) -C6 H 4 -; 8,50 (d, J = 10,1H) -NH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3350, 1720, 1515: amid; 2838, 1245,1030,820: p-metoxi-55 fenil-csoport; 1800: (3-laktám karbonilja; 1745, 1200: észter; 1390, 1368: gem-dimetil-csoport; 1030: szulfoxid; 820: triklór-metil-csoport. Az 1 -(/3-oxo)-6-(/3-fenil-acetilamino)-penici]lánsavp-metoxi-benzilésztert a 2. példa szerint, az l-(j3-oxo)-60 6-(/3- fenil- acetilamino) -penicillánsav-triklóretilészter előállításával analóg módon kapjuk, ha kiindulási anyagként 69 g 6-(/3-fenil-acetil-amino-)- penicillánsavp-metoxi-benzilészter 750 ml kloroformmá készült oldatát és 30 g p-nitro-perbenzoesav 2 liter kloro-65 formmal készült oldatát használjuk. A kapott termé-4
