168435. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,2-dimetil- 1-oxo-6-triklóracetilamino-penám-3- karbonsav-származékok előállítására
168435 képletű vegyületek oxidálásával kapjuk olyan reakciókörülmények között, amilyeneket a II általános képletű vegyületeknek I általános képletű vegyületekké való átalakítására fent leírtunk. A találmány szerinti új vegyületek a VII képletű 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav, (a következőkben „7-ADCA") előállítására közbülső termékekként használhatók. A VII képletű vegyület a jelentős antibiotikus hatású cefalexin és félig szintetikus cefalosporin-származékok előállításának kiindulási anyaga. A 7-ADCA-t az I általános képletű vegyületekből úgy állíthatjuk elő, hogy azt egy VIII általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékká — ebben a képletben R a fenti jelentésű — alakítjuk, majd a triklór-acetil-csoportot és az R-rel jelölt csoportot hidrogénatommal helyettesítjük. Az I általános képletű szulfoxid átalakítását VIII általános képletű 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-származékká vízmentes savas közegben melegítéssel végezzük. Az I általános képletű szulfoxidot előnyösen iners szerves oldószerben, például dimetil-acetamidban, dioxánban, benzolban vagy ezek elegyében, szerves vagy szervetlen sav vagy savanyú só, például metánszulfonsav, benzol-szulfonsav, foszforsav vagy piridinmonofoszfát jelenlétében, a reakcióközeg visszafolyatási hőmérsékletén, a reakció folyamán keletkezett víz eltávolítása közben melegítjük. A VIII általános képletű vegyület triklór-acetilcsoportjának és R-rel jelölt csoportjának hidrogénatommal való helyettesítése során az R jelentésétől függően előbb az R-rel jelölt csoportot, azután a triklór-acetil-csoportot, vagy fordítva előbb a triklór -acetil-csoportot, azután az R-rel jelölt csoportot helyettesítjük hidrogénatommá. Ha a VIII általános képletben R 2,2,2-triklór-etilcsoportot jelent, akkor előbb ezt a csoportot helyettesítjük hidrogénatommal, és ugyanakkor a triklóracetil-csoportot mono-klórracetil-csoporttá alakítjuk azáltal, hogy a VIII általános képletű vegyületet ecetsavban cinkkel reagáltatjuk, mire egy IX általános képletű vegyületet kapunk; azután ennek a vegyületnek a mono-klór-acetil-csoportját vizes közegben tiokarbamiddal való reagáltatással hidrogénatommal helyettesítjük (J. D. Cocker és munkatársai, J. Chem. Soc. 1965, 5015). Ha a VIII általános képletben R 2,2,2-triklór-etilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor előbb az R-rel jelölt védőcsoportot a savak észterekből való felszabadítására használatos módon a molekula többi részének megváltoztatása nélkül hidrogénatommal helyettesítjük; ilyen módszer a hidrolízis savas közegben, előnyösen trifluor-ecetsav jelenlétében, vagy a hidrogenolízis, vagy egy alkálifém tiofenoláttal való reagáltatás. Ilyen módon X általános képletű vegyületet kapunk, ennek triklór-acetil-csoportját úgy helyettesítjük hidrogénatommal, hogy alkáli-bór-hidriddel, például nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel etanolos közegben reagáltatjuk [F. Weygand, Chem. Ber. 103, 2437 (1970)]. Ha a VIII általános képletben R 2,2,2-triklór-etilvagy fenilacilcsoporttól eltérő jelentésű, akkor előbb a triklór-acetil-csoportot helyettesítjük hidrogénatommal azáltal, hogy alkáli-bór-hidriddel, például nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel etanolos közegben reagáltatjuk, mire XI általános képletű vegyületet kapunk - ebben a képletben R a már megadott jelentésű —, azután ennek a vegyületnek az R-rel 5 jelölt csoportját a savak észterekből való felszabadítására használatos módon, a molekula többi részének megváltoztatása nélkül hidrogénatommá helyettesítjük; ilyen módszer például a hidrolízis savas közegben, előnyösen trifluorecetsav jelenlétében, vagy a 10 hidrogenolízis. A 3 025 290 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból már ismeretesek a dihalogén-acetil-amino-penicillinek. Ezektől a farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező ismert rokon vegyületekből a 15 találmány szerint előállítható új vegyületek kémiai szerkezet tekintetében az 1-oxocsoport jelenlétében és a 6-triklór-acetil-amino-csoportjukban különböznek. A következő példák a találmány gyakorlati végre-20 hajtását szemléltetik korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A példákban a vegyületek infravörös spektrumának fontosabb sávjait cm-'-ben kifejezett hullámhosszukkaljellemezzük. 25 1. példa 4,9 g 6-(a-triklóracetilamino)-pemcillánsav-triklóretil-észter 50 ml kloroformmal készült oldatát —2°-on hűtjük, és keverés közben hozzácsepegtetjük 2,02 g 30 98%-os p-nitro-perbenzoesav 150 ml kloroformmal készült oldatát. Ezután a keverést 2 óra hosszat 0°-on folytatjuk, majd a kivált p-nitro-benzoesavat szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és 100 ml vízzel 35 kétszer mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A nátrium-szulfátot kiszűrjük, a leszűrt oldatot 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 100 ml dietil-éterrel felvesszük. Szűrés és szárítás után 2,6 g l-(ß-oxo)-6-(j3-trikloracetilamino)-penicil-40 lánsav-triklóretiiésztert kapunk. A vegyület jellemzői: Rf = 0,59 (kovasavgélen, 80:20 térfogatarányú kloroform-etilacetát-eleggyel). Optikai forgatóképesség: [a]2 £ = +143° (c = 0,908, kloroformban. 45 Magmágneses rezonanciaspektrum (deuterokloroformban): 1,36 (s, 3H) -CH3 ; 1,85 (s, 3H) -CH 3 ; 4,7 és 5,05 (AB, J=13, 2H) -COOCH2 CCl 3 ;4,85 (s, 1H) -H a 3-helyzetben; 5,15 (d, J=4,5, 1H) -H az 5-helyzet-50 ben; 5,95 (dd, J=4,5 és 10, 1H) -H a 6-helyzetben; 8,45 (d, J=10,1H) -NH-. Infravörös spektrum (bromoformos oldatban): 3350, 1715, 1505: amid; 1800: p-laktám karbonilja; 1762, 1275, 815: észter; 1035: szulfoxid; 1390, 55 1370:gem-dimetilcsoport. A 6-(j3-triklóracetilamino)-penicillánsav-triklóretilészter a következő módszerekkel állítható elő: a) 4,65 g 6-(j3-fenil-acetilamino)-penicillánsav-triklóretil-észter 26 ml piridinnel készült oldatát -10°-ra 60 hűtjük, és erős keverés közben 4 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,48 ml triklóracetil-kloridot. Ezután a keverést -4° és —2° között egy óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 50 ml jeges vízbe öntjük. A kivált pépes terméket 50 ml etil-acetáttal 65 extraháljuk, a szerves fázist 25 ml vízzel háromszor i
