168433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkrisztin és savaddiciós sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 168433 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1973. XII. 20. (RI-531) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. C 07 D 519/04 Bejelentés napja: 1973. XII. 20. (RI-531) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1973. XII. 20. (RI-531) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 4f'' Feltalálók: Jovánovics Karola oki. növény-fiziológus 27,5% Szász Kálmán oki. gyógyszerész, oki. fizikokémikus 15,0% Dr. Fekete Gyöigy orvos 15,0% Dr. Bittner Emil okL gyógyszerész 14,2% Dezséri Eszter okL vegyész 14,2% Éles János oki. vegyész 14,1% Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás vinkrisztin és savaddíciós sói előállítására A találmány tárgya új eljárás vinkrisztin és savaddíciós sói előállítására vinblasztin N-metilcsoportjának oxidációja útján. A vinkrisztinnek vinblasztin oxidációja útján történő előállítása első ízben az „Eljárás N-dezmetil- 5 vinblasztin és/vagy vinkrisztin előállítására" című, 165 599 lajstromszámú szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az eljárás lényege, hogy a vinblasztint szerves oldószerben, például acetonban oldjuk, jégecetet adunk hozzá, majd az oldatot —55 60 C°-ra 10 lehűtjük és hűtés közben a vinblasztint ecetsavanhidridben oldott krómsawal (CrOs) vagy valamely sójával, például kálium-bikromáttal oxidáljuk. A reakció 5—10 percen belül lejátszódik. Ily módon vinkrisztint és N-dezmetil-vinblasztint kapunk. A ter- 15 mékeket bázis vagy savaddíciós só alakjában alumínium-oxiddal töltött kromatografáló oszlopon egyedi komponensekre választhatjuk széjjel. A fenti szabadalmi leírás szerint eljárhatunk úgy is, hogy az oxidáció során kapott, N-dezmetil származék- 20 kai szennyezett termékét ecetsavanhidrides közegben hangyasawal formilezzük. Ebben az esetben a nem kellő mértékben szelektív oxidáció következtében keletkezett N-dezmetil-vinblasztinból további menynyiségű vinkrisztint kapunk. 25 Az ismertetett oxidációs eljárás hátránya, hogy a krómsav túl erélyes oxidálószer és ennek következtében a reakció paramétereinek (például hőmérséklet, idő, stb.) szigorú betartása mellett is vagy N-dezmetilvinblasztinnal szennyezett anyagot kapunk, vagy a 30 kitermelés növelésére további formilezési reakciólépés közbeiktatásával lehetséges csak az N-dezmetilvinblasztint további mennyiségű vinkrisztinné alakítani. A fenti hátrányok kiküszöbölésére vonatkozó kísérleteink során azt találtuk, hogy a vinblasztin N-metilcsoportja szelektíven formflcsoporttá oxidálható abban az esetben, ha az oxidációt platinakorom jelenlétében oxigénnel végezzük. A találmányunk eljárás vinkrisztin és savaddíciós sói előállítására vinblasztin N-metilcsoportjának oxidációja útján azzal jellemezve, hogy az oxidációt hangyasav és platinakorom jelenlétében oxigénnel végezzük, majd a kapott vinkrisztin bázist ismert módon kinyerjük, szükséges esetben ismert módon tisztítjuk, kívánt esetben savaddíciós sóját képezzük. A találmányunk értelmében oly módon járunk el, hogy a vinblasztin savaddíciós sóját előnyösen szulfátját vízben oldjuk, majd annyi vizes lúgoldatot, előnyösen ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy az oldat pH-értékre 8—9 legyen. Ezután a vinblasztint bázis formájában tartalmazó vizes oldatot valamely vízben rosszul oldódó szerves oldószernél, mint például benzollal, toluollal, metilén-kloriddal, etilén-kloriddal, előnyösen kloroformmal alkaloidmentességig kivonatoljuk, majd a vinblasztin bázist tartalmazó szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, előnyösen csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradékot tömény hangyasavban oldjuk, majd az oldat feletti légréteget oxigénárammal átöblítjük.