168392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11a-klór- 6-demetil-6-dezoxi- 5-metilén-5-hidroxi- tetraciklin sók előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja 1972. VIII. 16. (GO-1213) Módosítási elsőbbsége: 1974. VI. 25. (8891/74) Közzététel napja: 1975. XI. 28. Megjelent: 1977. H. 28. 168392 ÍNCIRA. >..:. C 07 C i03IVs X*. íi/:l?E Feltalálók: Dr. GYIMESI József okleveles vegyész, Budapest, 35% BALOGH Tibor okleveles vegyészmérnök, Budapest, 25%, DEDE László okleveles vegyész, Budapest, 25% GÁL Éva okleveles vegyészmérnök, Budapest 15%. Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 1 la-Klór-6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetracikíin sók előállítására 1 A találmány tárgya eljárás lla-klór-6-demetil- '. 6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin (klórmetaciklin) sók előállítására lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál (klórhemiketál) savas dehidratálásával. Ismeretes, hogy a klórmetaciklin fontos közbenső 5 termék néhány oxitetraciklin-származék előállításánál. A 150 507 sz. magyar szabadalmi leírás, valamint a 995 031 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás eljárást ismertet a vegyület előállítására. E szabadalmi leírások szerint a vegyületet klórhemiketálból állítják elő de- 10 hidratáló savval, így cseppfolyós hidrogén-fluoriddal, tömény kénsavval, vagy perklórsawal. A szabadalmi leírások kiviteli példáiban a hozam nincs feltüntetve. Saját kísérleteink szerint az említett ásványi savak felhasználásával — a hidrogénfluoridot kivéve - az adott 15 módszerrel csak nyomokban keletkezik a kívánt termék. Ezeket a kísérleteinket irodalmi utalások is alátámasztják [például D. L. I. Clive: Quart. Revs. 22, (4) 446. (1968)]. A hidrogénfluoridos technológia azon„ban számos hátrányt mutat; különleges és költséges 20 szerkezeti anyagokat igényel, ezenkívül fennáll a korrózió és az egészségi ártalom veszélye. A 2 037 292 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat eljárást ismertet 1 la-klór-6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-aciloxi-tetraciklinek előállítására 25 (ácilező) szerves sav és alkil-szulfonsav elegyével a megfelelő 6,12-hemiketálból vagy klórmetaciklinből kiindulva. Az eljárás hátránya, hogy az alkalmazott elegy nem inert, így a reakció során 5-acetoxi-származék képződik. 30 A találmány alapja az a felismerés, hogy a kiórhemiketál dehidratálását a dehidratáló savval és a tetraciklin-molekula egyéb funkciós csoportjával szemben közömbös szerves oldószerben, előnyösen nitrovegyületek jelenlétében kell elvégezni. Ez a felismerés azért meglepő, mert a reakció tömény klór-szulfonsawal vagy tömény kénsawal nem hajtható végre, ilyen esetben ugyanis csak nyomokban keletkezik klórmetaciklin. A felismerés továbbá azért is meglepő, mert a klór-szulfons*/ és a kénsav a szakirodalomban például mint szulfonáló szerek ismeretesek szulfonsavak és szulfonsav-kloridok készítésére; ezért az volt várható, hogy a klór-hemiketál klór-szulfonsawal ill. kénsawal való kezelésekor például szulfonált termékek keletkeznek. A 6-metiléncsoport kialakulásához vezető reakció klór-szulfonsav és oldószerként nitroalkán jelenlétében 5—26 °C hőmérsékleten, kénsav és oldószerként nitrovegyület jelenlétében 20—45 °C hőmérsékleten jó hozammal megy végbe. A kapott termék minősége lehetővé teszi a 6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxitetraciklin (metaciklin) jó hozamú előállítását az ismert módon történő dehalogénezés útján, míg kísérleteink szerint az előbbiekben idézett tömény kénsavas eljárással készült klór-metaciklint csak nyomokban lehet előállítani. Fentieknek megfelelően a találmány eljárás 11aklór-6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin sók előállítására lla-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketál savas dehidratálásával, amely abban áll, 168392 1