168388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített kinoxalindion-vegyületek előállítására
9 168388 • 10 első 2 1/2 óra -13 +49 +91 első 5 óra -18 +35 +39 egész 7 1/2 óra -11 +18 +25 14. példa A 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindiont a 13. példában leírt módszer szerint vizsgáltuk és értékeltük azzal az eltéréssel, hogy az időszakaszt hosszabbra választottuk (7 1/2 óra 2 óra 10 perc 5 helyett) és csupán egy adagot (2 mg/kg) alkalmaztunk, ennyit adtunk be mind a három macskának. A három macskánál elért eredmények átlagát vettük és (1) az első 2 1/2 órára, (2) az első 5 órára és (3) az egész 7 1/2 órára jegyeztük fel az eredményeket, 10 amelyeket a III. táblázat mutat be. III. Táblázat Százalékos változás 15 Időszakasz ébrenlét SWS REM 20 A kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek hagyományos módszerekkel állíthatók elő és némelyik közülük már kereskedelmi forgalomban levő 25 termék. Az o-feniléndiamin-származékok előállítását a D) reakcióvázlaton mutatjuk be. Mint ismeretes ezek a vegyületek kiindulási anyagok. Számszerű előállítási példát a következőkben ismertetünk. 30 50 g p-trifluormetilanilint adagokban hozzáadunk 100 g ecetsavanhidridhez. Eközben jelentős mennyiségű hő fejlődik. Az oldatot egy óra hosszat állni hagyjuk és utána 500 ml vízbe öntjük. A keletkező elegyet vízfürdőn melegítjük, időnként keverjük 35 annak érdekében, hogy az anhidrid-felesleget elbontsuk, azután éjszakán át hidegen állni hagyjuk. A keletkezett p-trifluormetilacetanilid terméket szűréssel elkülönítjük és etanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. 40 1,4 ml füstölgő salétromsav és 2 ml ecetsav elegyét adagokban, keverés közben 0 C°-on hozzáadjuk 4,0 g p-trifluor-metil-acetanilidnak 4,2 ml ecetsavanhidrid és 4,4 ml ecetsav elegyével készített oldatához. A hőmérsékletet lassan 25 C°-ig hagyjuk emelkedni, 45 majd ezt követően a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. Eközben olaj válik ki, amely nem kristályosodik. Az elegyet éterrel extraháljuk és bepároljuk, ily módon 2'-nitro4'-trifluor-metil-acetanilidet kapunk sötét olaj alakjában. .. 50 Ezt az olajat közvetlenül felhasználjuk a következő reakció során. Az olajat 50 ml 6 n hidroklorid és 15 ml etanol elegyében egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk, majd szinte- 55 lenítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2-nitro4-trifluor-metüanilint kapunk, amelynek azonosságát IR spektroszkópiával igazoljuk. A nyers 2-nitro-4-trifluor-metilanilint 100 ml etanolban 500 ml csontszénre felvitt 5 százalékos pallá- 60 dium-katalizátor felett hidrogénezzük a gázfejlődés megszűnéséig. A reakcióelegyet ezután szűrjük és bepároljuk, ily módon 4-trifluor-metil-o-feniléndiamint kapunk. / Op.: 55-57 °C. 65 Azokat a (III) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokat, amelyek a találmány szerinti eljárás során alkalmazhatók, az E) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. Ezek egy képviselőjének, az etil-N-(4-difluormetil-2-mtrofenil)-oxamidnak az előállítását a következőkben ismertetjük. 5 g p-nitrobenzil-fluoridot, amelyet p-nitrobenzaldehid és SF4 /HF reakciója útján állítottunk, elő, 200 mg platina-oxid-katalizátor felett hidrogénezünk 50 ml etanolban. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az etanolt lepároljuk. A maradékot 50 ml hideg éterben oldjuk és a kapott oldathoz hozzáadunk 7 ml 25 ml éterben oldott etil-oxalil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot, amely a kívánt etil-N-(p-difluor-metil-fenil)-oxamid termék, etanolvíz-elegyből átkristályosítjuk. Op.: 110-114 °C. 1 g etil-N-(p-difluor-metil-fenil)-oxamidot feloldunk 4 ml ecetsav-ecetsavanhidrid egyenlő arányú elegyében és az oldatot körülbelül 0—5 C°-ra lehűtjük. Ezután 1 ml füstölgő salétromsavat, amelyet 2 ml ecetsavval keverünk, adunk adagonként a hűtött oldathoz. Ezután további 1 ml füstölgő salétromsavat, adunk egy órával később az elegyhez. Az első hozzáadás után két órával a reakcióelegyet vízbe öntjük és a keletkező etil-N-(4-difluor-metil-2-nitrofenil)-oxamid terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk és etanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. Op. 113-115 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített kinoxalindion-vegyületeknek — e képletben R valamely Cj—C2 -mono- vagy poli-fluoralkil-csoportot jelent — valamint gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém- és alkáliföldfémsóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet, ahol R a fent megadott, egy R1OOCCOOR1 általános képletű oxaláttal reagáltatunk, ahol Rí 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy b) egy III általános képletű o-nitrofenilénaminszármazékot, ahol R jelentése a fenti, hidrogénezünk, majd gyűrűzárásnak vetünk alá, és kívánt esetben a keletkezett vegyületet valamely alkálifémet vagy alkáliföldfémet tartalmazó sóképző szerrel reagáltatjuk. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxalátként dietil-oxalátot használunk. 3. Az 1. igénypont a) változata vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6-trifluormetil-2(1H), 3(4H)-kinoxalindion előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-trifluormetil-o-feniléndiamint kondenzálunk dietil-oxaláttal. 4. Az 1. igénypont a) változata vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 6-trifluormetil-2(1H), 3(4H)-kinoxalindion-monokáliumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-trifiuormetil-o-feniléndiamint dietil-oxaláttal kondenzálunk és a keletkezett terméket káliumsóvá alakítjuk. 5
