168388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített kinoxalindion-vegyületek előállítására
3 168388 4 nyi találmány szerinti vegyület reagál egy egyenértéknyi kalcium-hidroxiddal a megfelelő alkáliföldfémsó előállításánál, amelyben a sztöchiometriai arány 2:1 (vegyület:bázis). A találmány szerinti vegyületek rendszerint szolvátokat alkotnak vízzel vagy oldószerekkel, így formamiddal, N-metil-formamiddal, N,N-dimetil-formamiddal és N-metilporrolidinnel. A vegyületek üy módon ilyen szolvátok alakjában is használhatók. Egy különösen előnyös vegyület a 6-trifiuormetil-2(1H), 3(4H)-kinoxalindion és ennek gyógyszerészetileg elfogadható alkálifém- és alkáliföldfémsói. A találmány szerinti vegyületeket 2(1H), 3(4H)kinoxalidionoknak nevezzük. A szakember jól tudja azonban, hogy ezek a vegyületek tautomer formákban léteznek, ahogy ezt a C) vázlat mutatja. A dion-szerkezetet nomenklatúra céljából egységesnek fogadjuk el, de az alternatív formák egyikének vagy mindkettőnek az átalakítása egymásba nem - változtatja meg a találmány szerinti vegyületek hatásosságát. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását közelebbről is bemutatják. 1. példa 6-Trifluormetil-2(l H), 3(4H)-kinoxalindion 8 g 4-trifluormetil-o-feniléndiamint hozzáadunk 80 ml dietil-oxaláthoz és a keletkező elegyet a visszafolyatás hőmérsékletéig melegítjük, majd két óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk. Ennek során csapadék képződik. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten hűtjük és a csapadék elkülönítése céljából szűrjük. Op.: 344-346 °C (bomlik). A terméket a kívánt 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindionként IR, TLC, NMR és mikroanalízissel azonosítjuk. Kitermelés 9,29. Elemzés C9H5N2O2F3 képletre: számított: C 46,97; H2,19; N 12,17; F 24,76%; talált: C 47,18; H2,36; N 12,09; F 25,06%. 2. példa 6-Difluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion 1,0 g etil-N-(4-difluormetil-2-nitrofenil)-oxamidot 200 ml etanolban 150 mg platina-oxid felett hidrogénezünk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékot etanollal együtt melegítjük, amikor is szilárd csapadék keletkezik. Az elegyet ezután szűrjük, a csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon két adag 6-difluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion terméket kapunk, amelyek olvadáspontja 330 °C (sötétedik 290 C°-nál) és 330 °C (sötétedik 280 C°-nál). A két terméket mikroanalízis céljára egyesítjük. Kitermelés: 200 mg. Elemzés C9 H 6 F 2 N 2 0 2 képletre: számított: C 50,95; H2,85; N 13,20; F 17,91%; talált: C 50,86; H3,ll; N 13,00; F 18,14%. 3. példa 6-Trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion-monokáliumsó-monohidrát 2,3 g 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindiont 25 ml metanol és 5 ml víz elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót 20 ml 1 n metanolos kálium-hidroxiddal kezeljük. Az oldódás befejeződése előtt már csapadék kezd kiválni. Az elegyet vízfürdőn melegítjük az oldódás teljessé tétele végett, ezután a csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet hűtjük. A 5 keletkezett színtelen csapadékot egyesítjük és szárítjuk. Op. > 300 °C. A terméket megelemezzük és így megállapíthatjuk, hogy az az előállítani kívánt 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion-monokáliumsó-monohidrát. Vízre vonatkozó elemzésnél 6,6 10 százalék víz volt kimutatható (az elméleti mennyiség 6,3 százalék); TLC kis mennyiségű anyagot mutat; káliumra vonatkozó elemzés (atom-abszorpció) 100 százalékot eredményez; a molekulasúly (nem-vizes titrálásnál) 100,8 százaléknak adódik az elméletihez 25 képest. Kitermelés 2,1 g. 4. példa 6-Trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion 1:1 szolvát dimetil-acetamiddal 20 1100 g 6-trifluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindiont 8 liter dimetil-acetamid és 3,5 liter víz elegyében oldunk. A reakcióelegyet keverjük és szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és 2 liter 70 százalékos dimetil-25 acetamiddal mossuk. A terméket a 6-trifluormetil-2(1H), 3(4H)-kinoxalindion és dimetil-acetamid 1:1 szolvátjaként azonosítjuk. Kitermelés: 1030 g. 5-7. példák 30 Hasonló módszerekkel állítunk elő más találmány szerinti vegyületeket is. E vegyületek a következők: 6-pentafluoretil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion, op.: 339-341 °C. Elemzés C10 H s F2N 2 O2 képletre: 35 számított: C 42,87; H 1,80; F 33,91; N 10,00%; talált: C 43,15; Hl,81; F 33,90; N 10,01%. 6-fluormetil-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion, 40 op.: 270 °C (bomlik). Elemzés C9H7FN2O2 képletre: számított: C 55,67; H3,63; N 14,43; F 9,78%; talált: C 55,78; H3,85; N 14,25; 45 F 9,75%; 6-(l,l-difluormetil)-2(lH), 3(4H)-kinoxalindion, op.: 300 °C (bomlik). Elemzés C i0 H 8 F 2 N 2 0 2 képletre: számított: C 53,10; H 3,57; N 12,39; 50 F 16,80%; talált: C 52,88; H3,51; N 12,16; F 16,70%. A találmány szerinti vegyületek a különböző terápiás állapotokban alkalmazható altatószerek ható-55 anyagaiként kerülnek felhasználásra. Ilyen vegyületeket tartalmazó szerek állatoknak, különösen pedig embereknek, adhatók be, ha alvás előidézésére van szükség. Ezek a vegyületek tehát alvást okoznak olyan állatoknál, amelyek érzelmi vagy pszichológiai 60 okokból álmatlanságban szenvednek. A találmány szerinti hatóanyag mennyisége nem döntő fontosságú és változhat az alkalmazott vegyüm lettel, amelyet só vagy szolvát alakban használhatunk, az állatfajtával és a terápiás helyzet természetével. 65 Általában 0,1—250 mg/kg-os adagok jó eredményeket, 2
