168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
31 168381 32 keverjük. A reakcióelegyet négyszeres térfogat vízzel hígítjuk, 0,1 n oxálsavoldattal 4,5 pH-értékre savanyítjuk, majd a reakcióelegyet pentán-etiléter 1:1 eleggyel extraháijuk, a szerves fázist telített ammónium-szulfát-oldattal mossuk, szárítjuk és így szárazra párolva 0,411 g (94,5%) 5-cisz-13-transz-90-hidroxi-11 a, 15 S - bisztetrahidropiranil-oxi-8,12-diizo-prosztadiénsav-propilésztert kapunk, melyet a 35. példa szerint szabad hidroxilvegyületté alakítunk. A termék [a]D értéke (CHC1 3 ): -91°. 45. példa 1 g 5-cisz-13-transz-9|3-hidroxi-lla,15S-bisz-dioxanil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav 4 ml hexametil-foszforsav-triamidos oldatát 0,45 ml 25%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal erősen keverjük. 30 perc múlva az elegyhez 240 mg 1-jód-oktánt adunk, és további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Vízzel történő hígítás (ötszörös térfogat és pentán-etiléter 30:20 eleggyel végzett extrakció után a szerves fázisokat semlegesre mossuk, szárítjuk, majd szárazra párolva 1,12 g 5-cisz-13-transz-9ß-hidroxi-lla,15S-bisz-dioxanil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav-n-oktilésztert kapunk {[&]D (CHCI3) = —82°], melyet a szokásos módon, a 35. példában megadottak szerint a szabad trihidroxivegyületté alakíthatunk. 46. példa 0,96 g 5-cisz-13-transz-9(3-hidroxi~lla,15S-bisz-dioxanil- oxi - 8,12- diizoprosztadiénsav -n - oktilészter vízmentes benzol-dimetil-szulfoxid (75:25) elegyével készített oldatához 0,94 g diciklo-hexil-karbodiimidet adunk, majd 1,47 ml piridin-trifluoracetát oldatot (melyet 25 ml benzol-dimetil-szulfoxid 75:25 elegy, 2 ml száraz piridin és 1 ml trifluor-ecetsav keverésével készítettünk). Két és fél órás keverés után a reagensfelesleget 0,41 g oxálsav-dihidrát 2,5 ml metanollal készített oldatának lassú hozzáadásával eltávolítjuk. 10 ml vízzel és 30 ml benzollal történő hígítás után a reakcióelegyet szűrjük a kicsapódott diciklo-hexilkarbamid eltávolítására, a szerves fázist telített ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk, és szárazra párolva 0,92 g 5-cisz-13-transz-lla,15S-bisz-dioxaniloxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav-n-oktilésztert kapunk. IR-spektrumban a hidroxil-sáv hiányzik, ugyanakkor 1750 cm-1 hullámszámnál az észterre jellemző sáv jelenik meg. Ezt 20 ml acetonban oldjuk, és 8 órán át 15 ml 0,25 n vizes oxálsavoldattal kezeljük. Az acetont vákuumban lepároljuk, és a vizes szuszpenziót etiléterben felvesszük. Az éteres fázisokat egyesítjük, semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 0,9 g maradékot 15 g szilikagélen adszorbeáltatjuk és metilén-klorid-etilacetát 80:20 eleggyel eluálva 0,572 g olajos 5-cisz-13-transz-1 la, 15S-dihidroxi-9-0x0-8,12-diizoprosztadiénsav-n-oktilésztert kapunk, [a]D = +22° [a]3 g S — +291° (etanolban). 47. példa 352 mg 5-cisz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav vízmentes dietil-éteres oldatát —10 °C hőmérsékleten ammóniagázzal telítjük és 6 órán át —20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Eközben kiválik a megfelelő ammóniumsó. Kitermelés 0,32 g. [a]D (CHCI3): +18° 48. példa 1 g 5-cisz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav 0,5 ml acetonos oldatához 248 mg szek-n-amüamin 9,5 ml vízzel készített oldatát 5 adjuk. Az oldatot 100 ampullába töltjük, majd liofilizáljuk, így egyenként 12,48 mg megfelelő 2-aminopentil-aminóniumsót tartalmazó ampullákat készítünk. [a]D (CHCI3) = + 16°. 10 49. példa A fentiek szerint eljárva kapjuk az 5-cisz-13-transzlla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav nátriumsóját, [o]D (CHCI3) = 10°±2°. 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új I általános képletű 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására, mely képletben 20 Rj jelentése hidrogénatom gyógyászatilag elfogadható bázis kationja vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport, az R2 és R 3 csoportok egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidroxilcsoport, 25 vagy az R2 és R 3 együttesen oxocsoportot képez, és ekkor Z jelentése hidrogénatom, vagy R3 és Z kémiai kötést jelent, és ekkor R 2 jelentése hidrogénatom, 30 v-^-N _ > / azt jelenti, hogy Z a- vagy 0-helyzetben egyaránt állhat, " kötésvonal jelentése egyes vagy cisz-kettős kötés, R4 jelentése -CH 2 CH 2 -, -OCH 2 -, transz 35 -CH=CH- vagy -SCH2 - csoport, n jelentése 3 vagy 4, R5 és R 6 jelentése lehet azonos vagy különböző, nevezetesen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 40 R7 és R 8 egyikének jelentése hidrogénatom, míg a másik hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 hidroxilcsoportot, R 3 és Z pedig 45 hidrogénatomot jelent,. , R ; , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Rg és n pedig a fenti, valamely III általános képletű vegyületet, mely képletben Rs, Rg és n jelentése a tárgyi körben megadott, R17 és Rig egyikének jelentése tetrahidropiran-2-50 iloxi- vagy tetrahidro-l,4-dioxan-2-iloxicsoport, míg a másik hidrogénatom és Y jelentése megegyezik a hidrogénatomtól eltérő jelentésű R17 vagy R 18 csoporttal, 55 valamely (Ar3 )sP=CH-CH 2 R 4 -COOR! általános képletű Wittig-reagenssel, mely képletben R4 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos 60 alkilcsoport, és Ar jelentése fenilcsoport, reagáltatunk, majd az így kapott IV általános képletű vegyületet, mely képletben 5,6-helyzetű ciszkettős kötést jelent, és 65 Rl5 R 4) R S) R 6; R 17) R lg ; Y és n jelentése 16
