168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG <#r^> ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. XII. 16 (EA-119) Olaszországi elsőbbsége: 1971. XII. 17. (32520 A/71) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168381 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00 Feltalálók: Prof. GANDOLFI Carmelo, vegyész, Milánó, Dr. DORIA Gianfederico, vegyész, Milánó, Dr. GAIO Pietro, vegyész, Lamon, Olaszország Tulajdonos: Carlo Erba S. p. A., Milánó, Olaszország Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új optikailag aktív 8,12-diizoprosztánsav-származékok és az eljárásban alkalmazott új intermedierek előállítására. A természetes prosztaglandinok 20 szénatomos telítetlen, nem aromás hidroxi-zsírsavak, melyekben a 8. és 12. szénatomok összekötésével öttagú gyűrű képződik. A prosztánsav alap-szénvázát az A. képlet ábrázolja. A szervezetben a prosztaglandinok esszenciális 20 szénatomos zsírsavakból mikroszómás enzimatikus rendszerrel szintetizálódnak. A természetes prosztaglandinok különböző ismert fiziológiai tulajdonságokkal, úgymint vérnyomás növelő, vérnyomás csökkentő és sima izom stimuláló aktivitással rendelkeznek. A prosztaglandinok meggátolják és megszüntetik a vérlemezek összetapadását és aggregációját, mely a trombózis kezdeti szakasza. A prosztaglandinok hatása általában a sima izmok, a véráram és a szekréció, beleértve néhány belső elválasztású mirigyet, szabályozásán alapszik. A prosztaglandinok — ezen túlmenően-számos szempontból, ember-fiziológiailag is hatásosak: felhasználhatók különösen a gyomorfekély, asztmatikus rohamok, magas vérnyomás, orrvérzés megelőzésére, felhasználhatók továbbá mint terhesség megszakító szerek, mint menstruációt megindító szerek és fogamzásgátló szerek. A prosztaglandinok ezenkívül alkalmasak a szülésnél a szülési fájdalmak enyhítésére is. A természetes prosztaglandinok a szervezetben gyorsan átalakulnak farmakológiailag inaktív anyagcseretermékké, így a rövid felezési idejük miatt (körülbelül 10 perc) nehézségbe ütközik gyógyszerként való alkalmazásuk. A természetben előforduló mindegyik prosztaglandinban jelenlevő C—15 hidroxilcsoport dehidrogéne-5 zése 15-hidroxi-prosztaglandin dehidrogenáz (NAD-függő enzimek) hatására az első és legfontosabb metabolikus szakasz, melyet az A reakcióegyenlet szemléltet. Az első lebomlási szakasz, a PGi-típusú 15-keto-10 prosztaglandinokká való átalakulás, a prosztaglandinok biológiai aktivitását egytizedére vagy ennél nagyobb mértékben is csökkenti és így teljesen megszűnik az egyik legfontosabb tényező, a prosztaglandinok fiziológiai és farmakológiai hatása. Ebből követ-15 kezik, hogy az ilyen metabolizmus csökkentésére szükséges a vegyületek molekuláris módosítása, melylyel a biológiai paraméterek kedvező hatásának növekedését lehet elérni. Ramwell és munkatársai: Nature, 221, 1251. (1969)ésShio és munkatársai: Experien-20 tia, 26, 355. (1970) felismerték, hogy a rac-11,15-epi-PGE! kettőtől tízszeresig aktívabb, mint a rac-PGEi, ami az enantio-ll,15-epi-PGEi csökkentett lebomlási sebességének a következménye. Másrészről a részben rezolvált ent-ll,15-epi-25 PGEi -et (optikai aktivitás körülbelül 35%) az uteruszra legalább olyan hatékonynak találták, mint a természetes eredetű PGEt-et és más szövettenyészeteken is sokkal hatásosabb, ezenkívül a lebomlása csupán 15%-a a természetes eredetű PGEt lebomlásá-30 nak, (Shio és munkatársai előbb idézett cikke). 168381 1
