168379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-amino- 3-merkapto-izovaleriánsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 14. (DE-811) Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1972. XI. 29. (P 22 58 411 8) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168379 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 149/243 Feltalálók: Prof. Dr. ASINGER Friedrich vegyész, Rótt, Dr. OFFERMANNSHeribert vegyész, Grossauheim, Dr. GLUZEK Karl-Heinz vegyész, Alpen, Dr. von BEBENBURG Walter vegyész, Buchschlag, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCHEIDEANSTALT vormals ROESSLER, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav előállítására 1 A találmány tárgya eljárás D-2-amino-3-merkaptoizovaleriánsav előállítására a D,L-2-amino-3-merkaptoizovaleriánsav racemátjából. A D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav aminosav fontos gyógyszerek hatóanyagaként ismeretes Wilson- 5 kór, defektskizofrénia, scelrodermia, cystinuria és krónikus májgyulladás kezelésére, továbbá primer krónikus polyarthritis bázisterápiájára. A D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat továbbá nehézfémmérgezések ellenszereként használják. 10 Terápiás alkalmazásra csak a D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav alkalmas, mert az L-izomer jóval toxikusabb. Ismeretes a D- 2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav költséges, hidrolitikus előállítási eljárása penicillinből; 15 tekintettel a nagyértékű kiindulási anyagra, az így kapott aminosav ára magas és ez a D-2-amino-3-merkapto izovaleriánsav széles körű alkalmazását, különösen a primer krónikus polyarthritis tartós kezelésére bázisterápeutikumként, korlátozza. Az em- 20 lítettek miatt a D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav teljes szintézise nagyjelentőségű. Ugyanakkor ismeretes a D,L-2-amino-3-merkaptoizovaleriánsav szintetikus előállítása is, melyből a 25 D-2-amino-3-merkapto izovaleriánsavat bontással kapják. Ennél az eljárásnál optikailag aktív bázisként D-pszeudo-efedrint vagy 1-efedrint használnak (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press 1949, 585 413 sz. nagy-britanniai, 2 450 784 sz. 30 amerikai egyesült államokbeli és 738 520 sz. belga szabadalmi leírás). A racemátbontáshoz a D,L-2-amino-3-merkaptoizovaleriánsavat alkalmas származékává kell alakítani, azaz a molekulába — mint az aminosavak racemátbontásakor szokásos — védőcsoportokat kell bevinni. Racemátbontásra alkalmas származékként például a D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav, illetve az S-benzil-D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav N-acilezett termékei, valamint a D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav karbonilvegyületekkel képezett reakciótermékeinek acilezett származékai jönnek számításba. Ez a D,L-2-amino 3-merkapto-izovaleriánsav racemátbontására használt eljárás azonban nem kielégítő, mivel a D,L-2-amino-3 merkapto-izovaleriánsav-származéknak az említett bázisokkal történő reakciójakor az L-2-amino-3-merkapto izovaleriánsav-származékból és az optikailag aktív bázisból álló nem kívánatos só csapódik ki. Ismeretes azonban, hogy elvileg a reakcióoldatból kikristályosodó izomer a nagyobb tisztaságú (Jakubke H. D. és Jeschkeit H.: Aminosäuren, Peptide, Proteine, Akademie-Verlag, Berlin 1969, továbbá Fieser L. F. és Fieser M.: Lehrbuch der Organischen Chemie, Verlag Chemie, Weinheim 1957). Azt találtuk, hogy D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavból a D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav kinyerésére különösen előnyös az t-norefedrin (a III képletű fenilpropanolamin) vagy sói alkalmazása. 168379 1