168376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminok előállítására

11 168376 12 holok, gumi polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin vagy egyéb ismert gyógyászati hordozóanyagok. A gyógyszerkészítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, kenőcsök, krémek vagy cseppfolyós alakban oldatok (például elixírek vagy szi- 5 rupok), szuszpenziók vagy emulziók alakjában állíthatók elő. Adott esetben strerilizáltak és/vagy segédanyagokat, így tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló vagy kiegyenlítő sókat 10 (puffereket) tartalmazhatnak. A készítmények tartalmazhatnak más, gyógyászatilag értékes anyagokat is. Az állatgyógyászatban is alkalmazást találó készítményeket az ilyenek előállításánál szokásos módszerekkel, önmagában ismert módon készíthetjük. 15 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül részletesebben az alábbi példákon ismertetjük. A hőmérsékleteket Celcius fokokban adjuk meg. 1. példa 20 11,6 g (0,05 mól) 1- [p-(2-acetil-amino-vinil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt feloldunk 100 ml izopropilalkoholban, az oldathoz 4,25 ml (0,05 mól) izopropilamint adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forrásig hevítjük. Az oldatot ezután 25 vákuumban bepároljuk és a kapott nyers bázist etil-acetátból átkristályosítjuk. 144—146°-on olvadó • 1- [p-(2-acetil-amino-vinil)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánt kapunk. Kitermelés: 91%. Ezt a vegyületet acetonban feloldva és a számított 30 mennyiségű vízmentes oxálsawal keverve, a kristályos hidrogén-oxaláthoz jutunk, amelynek olvadáspontja metilalkohol-éterből végrehajtott átkristályosítás után 178-179°. Hasonló módon állíthatjuk elő az N-ciklohexil- 35 szulfaminátot. O.p. = 129-131° (acetonból végrehajtott átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 1- [p-(2-acetilamino-vinil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 40 75,8 g (0,3 mól) 2-metil-4-(p-acetoxi-benzilidén)-5(4H)-oxazolint oldunk 725 ml aceton és 281 ml víz elegyében, majd az oldatot 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Eközben sárgás csapadék válik ki. A reakciókeveréket hűtjük, majd szűrjük. 45 A kapott kristályokat aceton-víz elegyből átkristályosítjuk. 236—237°-on olvadó p-acetoxi-alfa-(acetil-amino)-fahéjsavat kapunk. 26,3 g (0,1 mól) p-acetoxi-alfa-(acetil-amino)fahéjsavat 50 ml kinolinnal és 2 g rézporral 3 órán át 50 160-170°-on hevítünk, amikor is szén-dioxid fejlődik. Ezután a kinolint vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó masszát etil-acetátban felvesszük. Szűréssel eltávolítjuk a rézport, az etil-acetátos oldatot 25 ml 1 n sósavoldattal kivonatoljuk, majd vízzel és 55 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert pedig vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etil-acetátból kristályosítva, 165-166°-on olvadó p-(2-acetil-aminovinil)-acetoxi-benzolhoz jutunk. 60 13,0 g (0,05 mól) p-(2-acetil-amino-vinil)-acetoxibenzolt 100 ml abszolút metil-alkoholban szuszpendáltatunk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 2,8 g (0,05 mól) nátrium-metoxid 20 ml abszolút metil-alkoholban készített oldatát és a rendszert 15 percig 50° -on 65 melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A p-(2-acetil-amino-vinil)-fenol így keletkezett nyers fenolátját 65 ml epiklórhidrinnel visszafolyató hűtő alkalmazásával és keverés közben 18 órán keresztül forraljuk, majd az epiklórhidrin feleslegét vákuumdesztillációval eltávolítjuk^ A maradékot vízzel és etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket aceton-éter oldószerelegyből kristályosítva 135—137°-on olvadó 1- [p-(2-acetil-ami-HO-vinil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán keletkezik. 2. példa 9,4 g (0,038 mól) 1- [p-(2-metoxi-karbonil-aminovinil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt feloldunk 200 ml izopropil-alkoholban, hozzáadunk 3,25 ml (0,038 mól) izopropil-amint és a rendszert visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forrásig melegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk és a keletkezett nyers bázist aceton-éter elegyből kristályosítva, 128—129°-on olvadó l-[p-(2-metoxi-karbonil-amino-vinil)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-aminopropánt kapunk. Kitermelés: 88%. E vegyületet acetonban oldjuk és az oldathoz a számított mennyiségű oxálsavat keverve, a hidrogénoxaláthoz jutunk, amelynek olvadáspontja acetonból végrehajtott átkristályosítás után 162-164°. Hasonló módon állíthatjuk elő az N-ciklohexilszulfaminátot, O.p. = 115 — 116° (acetonból végrehajtott átkristályosítás után), valamint, oldószerként izopropil-alkoholt alkalmazva, a fumarátot (metil-alkohol-izopropil-alkohol elegyből végrehajtott kristályosítás után az o.p. = 163-164°). A kiindulási anyagként felhasznált 1-[p-(2-metoxikarbonil-amino-vinil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt a következő képpen állíthatjuk elő: 41,2 g (0,02 mól) p-acetoxi-fehéjsavat szuszpendáltatunk 100 ml benzolban és a szuszpenzióhoz 29 ml (0,4 mól) tionil-kloridot adunk. A reakciókeveréket félórán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd vákuumban végrehajtott desztillációval eltávolítjuk a felesleges tionil-kloridot. A visszamaradó nyers p-acetoxi-fahéjsavkloridot 200 ml abszolút dimetoxietánban oldjuk, elkeverjük 39 g (0,6 mól) nátriumaziddal és a rendszert 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban, 30°-on töményítjük. Színtelen kristályok válnak ki. A kristályosodást éter hozzáadásával tesszük teljessé. 114°-on (boml.) p-acetoxi-fehéjsav-azidot kapunk. 23,1 g (0,1 mól) p-acetoxi-fahéjsav-azidot 220 ml abszolút toluolban szuszpendáltatunk és a szuszpenziót keverés közben lassan forrpontig melegítjük. 80° körüli hőmérsékleten nitrogénfejlődés indul meg, amely félórás forralás megszűnik. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük és ahhoz 8 ml (0,2 mól) abszolút metil-alkoholt és néhány csepp trietil-amint adunk. A rendszert ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át melegítjük ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át melegítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kristályos maradékot acetonban oldjuk. Éter hozzáadása után 133-134°-on olvadó p-(2-metoxi-karbonil-amino-vinil)-acetoxi benzolt kapunk. 6,8 g (0,035 mól) p-(2-metoxi-karbonil-amino-vi-6