168374. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karbonsavészterek előállítására

7 168374 8 5. példa 100 ml abszolút piridin és 50 ml abszolút benzolelegyében levő 12,0 g 2-[4-(ciklohexén-l-il)-fenil] n-propanolhoz —5"C hőmérsékleten keverés közben és vízkizárás mellett részletenként 14,8 g ízonikotinsavklorid-hidrokloridot és azt követően cseppenként 25 ml trietilamint adunk. Ezután a reakcióelegyet mintegy 12 óra hosszat kb. 20 C°-on tovább keverjük. A reakcióelegyhez ezután 300 g jeget adunk, és háromszor 300 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat ötször 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékból 0 °C hőmérsékleten pentánnal kristályosítjuk a (VIII) képletű 2-[4-(ciklohexén-1 -il)-fenil]-l -n-propil-izonikotinátot, op. 66-67 °C. Kitermelés: 64%. reakcióelegyet mintegy 12 óra hosszat kb. 20 C°-on vízkizárás mellett keverjük, majd háromszor 300 ml éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist háromszor 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát 5 felett megszárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradék nagyvákuumban végzett desztillálásakor kapott 195-200 °C/0,15 Hgmm frakciója szolgáltatja a-(X) képletű l-[4-{ciklohexén-l-il)-fenil] -1-etil-nikotinátot. Kitermelés: 70%. 8. példa 10,0 g 2-[4-(cikloheptén-l-il)-fenil]-propán-l-ol 110 ml abszolút piridin és 55 ml abszolút benzol elegyében készített oldatához 5 C°-on keverés közben és vízkizárás mellett részletekben 11,2 g nikotinoilklorid-hidrokloridot, majd cseppenként 13 ml trietilamint adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet háromszor 200 ml metilénklorid és 300 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázisokat ötször 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot nagyvákuumban desztillálva a 190-195 °C/0,05 Hgmm frakció szolgáltatja a (XI) képletű 2-[4-(cikloheptén-l-il)-fenil]-propil-l-nikotinátot. Kitermelés: 86%. A kiindulási anyagot a 3. példában leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő a-[4-(cikloheptén l-il)-fenil]-propionsav-metilészterből kiindulva, forráspontja 150-152 °C/0,03 Hgmm A következő összetételű 20 mg2-[4-(ciklohexén-lil)-fenil]-l-n-propil-nikotinátot tartalmazó tablettákat állítunk elő: hatóanyag 20,0 mg búzakeményítő 45,0 mg tejcukor 60,0 mg kolloid kovasav 5,0 mg talkum 9,0 mg magnéziumsztearát l,0mg tablettánként 140,0 mg A tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy rész búzakeményítővel, tejcukorral és kolloid kovasawal keverjük össze, és a keveréket átszitáljuk. Egy további rész búzakeményítőt ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítünk, és a porkeveréket a csirizzel összegyúrjuk, míg enyhén plasztikus massza keletkezik. A plasztikus masszát kb. 3 mm lyukbőségű szitán keresztül nyomjuk, megszárítjuk és a száraz granulátumot átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot. A kapott keveréket egyenként 140 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 10. példa 2,1 g 2-[4-(ciklohexén-l-il)-fenil]-propanol és 1,3 g nikotinsav 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,8 g diciklohexil-karbodiimidet keverünk és a reakciókeveréket éjszakán át vízmentes atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot háromszor 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat és 30 ml metilén-klorid között megoszlatjuk. A szerves fázisokat semlegesre mossuk, nátrium-szul-6. példa 90 ml abszolút piridin és 50 ml abszolút benzolelegyében levő 8,0 g 2-[4-(ciklohexén-l-il) fenil]-eta- 20 nolhoz 5 C°-on keverés közben részletekben 10,7 g nikotinsavklorid hidroklpridot, majd cseppenként 20 ml trietilamint adunk. Ezután a reakcióelegyet 12 óra hosszat kb. 20 C°-on vízkizárás mellett tovább keverjük, majd 300 g vizet adunk hozzá, és háromszor 200 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat ötször 300 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék 300 g szilikagélen végzett kromatografálása éter eluálószerrel szolgáltatja a (IX) 30 képletű tiszta 2-[4-(ciklohexén-l-il)-fenil]-l-etil-nikotinátot amelynek olvadáspontja 72—74 °C (éterpentánból. Kitermelés: 37%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő. 400 ml metanol és 1,5 ml tömény kénsav 35 elegyében oldott 50 g 4-(ciklohexén-l-il)-fenilecetsavat 5 óra hosszat vízkizárás mellett visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban mintegy 50 ml-re bepároljuk, és a maradékot háromszor 300 ml éter és 300 g jeges víz között megoszlat- 40 juk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nyers 4-(ciklohexén-lil)-fenilecetsav-metilésztert közvetlenül dolgozzuk 45 fel.. 150 ml abszolút dioxánban levő 4,75 glítium-alumínium-hidrid szuszpenzióhoz 80 C°-on keverés közben és vízkizárás mellett lassan a fenti nyers, vízmentes észterből 11,5 g-ot tartalmazó 50 ml 50 abszolút dioxánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tovább keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük, lassan 10 ml vizet csepegtetünk hozzá és szűrjük. A szűrési maradékot dioxánnal gondosan mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra 55 pároljuk. A bepárlási maradékot nagyvákuumban desztillálva a 130-135 °C/0,005 Hgmm frakció tartalmazza a nyers 2-[4-(ciklohexén-l-il)-fenil]-etanolt. 7. példa 60 15 g l-[4-(ciklohexén-l-il)-fenil]-etanol 100 ml abszolút tetrahidrofurán és 45 g trietilamin elegyéhez —10 C°-on keverés közben részletekben 40 g nikotin-savklorid-hidrokloridot adunk, úgy, hogy a hőmérséklet soha ne emelkedjen 5 °C fölé. Ezután a 65 10 15 4