168374. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridin-karbonsavészterek előállítására
3 168374 4 2-oxo-3-[4-(ciklohexén-l-il)-fenil]-l-n-butil-pikolinát, 1 -[4-(ciklohexén-l -il)-fenil]-l -etil-nikotinát, 2-[4-(cikloheptén-l-il)-fenií]-l-n-propil-nikotinát, 2-[3-(metoxi-4-ciklohexén-l-il)-fenil]-l-n-propil-nikotinát és egészen különösen a 5 2-[4-(ciklohexén-l-il)-fenil]-l-n-propil-nikotinát, amely a patkánytalpon végzett kaolinödéma vizsgálatban 10—100 mg/kg dózisú orális adagolásnál jó gyulladásgátló hatású, az egéren végzett fenil-p-benzokinon-vizsgálatban pedig 30—100 mg/kg dózisú orális 10 adagolásnál jó antinociceptikus hatású. A találmány szerinti új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű alkoholt - ahol 15 R!, R3 és A jelentése a fenti — egy (III) általános képletű savval — ahol Py jelentése a fenti — vagy a megfelelő savhalogeniddel, savanhidriddel vagy rövidszénláncú alkilészterrel reagáltatunk, vagy b) valamely (II) általános képletű alkohol halogén- 20 hidrogénszulfonsav- vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavészterét a (III) általános képletű sav egy sójával reagáltatjuk. A (II) általános képletű alkohol halopénhidrogénésztere például a klór-, bróm- vagy jódhidrogénész- 25 ter, szulfonsavésztere például egy arilszulfonil-, így a p-toluol-szulfonil-észter, rövidszénláncú alkánkarbonsavésztere például az ecetsavészter. A (III) általános képletű karbonsav savhalogenidje elsősorban a savklorid. Anhidrid például a (III) 30 általános képletű sav egy további móljával képezett anhidrid vagy egy vegyes anhidrid, azaz egy másik karbonsavval, így egy rövidszénláncú alkánkarbonsawal, például ecetsavval képezett anhidrid. A reakciót a szokásos módon hajthatjuk végre. 35 Szabad karbonsavakat előnyösen az alkohollal reagáltatva észterezünk alkalmas módon, sav mint ásványi sav, például kénsav vagy sósav jelenlétében vagy vízmegkötőszer, mint diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A reakciót azonban úgy is ' végrehajthatjuk, 40 hogy a savat vagy a sav sóját például alkálifémsóját, így nátriumsóját az alkohol valamely halogén-hidrogénészterével, például kloridjával vagy jodidjával reagáltatjuk, adott esetben az alább említett bázisok jelenlétében. Kívánt esetben savanhidridet: vagy sav- 45 halogenidet is reagáltathatunk alkohollal savmegkötőszerek, mint szerves vagy szervetlen bázisok például aminők, mégpedig tercier aminők, trietilamin vagy piridin jelenlétében. Az eljárási körülményektől és a kiindulási anya- 50 goktól függően a végterméket szabad alakban vagy sóik alakjában kapjuk, amelyet szokásos módon egymássá vagy más sókká átalakíthatunk. A végterméket sóit önmagában ismert módon, pl. alkalikus anyagokkal vagy ioncserélőkkel alakíthatjuk a szabad 55 vegyületekké. A szabad vegyületekből szerves vagy szervetlen savakkal, különösen terápiás szempontból elfogadható sók képzésére alkalmas savakkal sókat kaphatunk. A sók felhasználhatók a találmány szerinti új 60 vegyületek tisztítására, pl. a szabad vegyületeket sóikká alakítjuk, ezeket szétválasztjuk, majd ismét a szabad vegyületekké alakítjuk. A szabad alakban és sóik alakjában előforduló új vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt az eddigiekben és ezt követően is a 65 szabad vegyületeken értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. A találmány szerint új vegyületeket a kiindulási anyagoktól, az eljárásmódtól és az aszimmetrikus szénatomok számától függően optikailag aktív vegyületek, racemátok vagy izomer keverékek (pl. racemát keverékek) alakjában is előfordulhatnak. A kapott izomer keverékek (racemát keverékek) alkotórészeik fizikai-kémiai tulajdonságaiban fennálló különbségek alapján önmagában ismert módon szétválaszthatok a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta izomerre, pl. kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátok önmagában ismert módon, pl. optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, vagy mikroorganizmusok segítségével bonthatók a diasztereomerekre, amelyekből az optikailag aktív vegyületek alkalmas szer hatására szabadíthatók fel. A kapott racemátok továbbá a racemáttal sókat képző optikailag aktív savval történő reakcióval és az így kapott sók pl. különböző oldhatóságuk alapján történő szétválasztásával bonthatók a diasztereomerekre, amelyekből az optikailag aktív vegyületek alkalmas szer hatására szabadíthatók fel. Különösen alkalmas optikailag aktív savak pl. a D- és L-alakú borkősav, di-o-toluilborkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav. Célszerűen a találmány szerinti eljárás végrehajtására olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek végtermékben a bevezetőben különösen említett csoportokhoz ill. a különösen leírt vagy kiemelt végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok vagy ismertek vagy - amenynyiben újak — önmagában ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületek pl. farmakológiai szempontból elfogadható preparátumok alakjában használhatók fel, amelyek a vegyületeket szabad áakban vagy adott esetben sóik, különösen terápiás szempontból elfogadható sóik alakjában enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal keverve tartalmazzák. Ilyen preparátumok képzésére olyan anyagok jönnek számításba, amelyek a találmány szerinti új vegyületekkel nem reagálnak, pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi propilénglikol, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, propilénglikol, vazelin vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A preparátumok pl. tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, krémek, kenőcsök vagy folyadékként oldat (elixír vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakjában fordulhatnak elő. Adott esetben sterilezhetők és/vagy további segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, térhálósítóvagy emulgálószereket, oldásközvetítőket, az ozmotikus nyomás megváltoztatására sókat vagy puffert tartalmaznak. Más terápiás szempontból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket a szokásos módon nyerjük. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban magyarázzuk meg közelebbről. 1. példa 100 ml abszolút acetonban 9,4 g nikotinsavhoz 11,4 g trietilamint, majd 12 g nyers 2-oxo-3-[4-2
