168373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav- és cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

168373 13 14 19. példa 6,15 g D(-)a-[3-L(+)-a'-acetoxi-propinoil-l-ureido]fenilecetsavat 50 ml abszolút tetrahidrofurán és 2,10 g N-metilmorfolin keverékében oldunk, az oldatot -20°-ra lehűtjük, 20 perc alatt -20°-on a reakciókeverékbe csepegtetjük 2,73 g klórhangyasav-izobutilészter 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 1 órán keresztül -10°-on keverjük, ezt követően összekeverjük, 4,60 g 6-aminopenicillánsav 50 ml, tetrahidrofurán és víz 1:1 arányú elegyével készített jéghideg oldatával és 2,30 g trietilaminnal, majd 1 órán keresztül 0°-on és 4 órán keresztül 25 -on keverjük. Ezután a tetrahidrofuránt vákuumban 40°-on elpárologtatjuk és a vizes részt 100 ml, 7,5 pH-értékű foszfát-pufferoldattal extraháljuk. A foszfátos pufferoldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk, a vizes fázisra etilacetátot rétegezve, keverés és jeges fürdővel 10°-on végzett hűtés közben 20%-os foszforsav-oldattal megsavanyítjuk (pH=2,5) és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, 50-50 ml nátriumkloridoldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert rotációs elpárologtatóban 45°-on elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket etilacetát-oldatból éter és petroléter elegyével kicsapva tisztítjuk. A 6-D(-)-a<3-L(+)-a'-acetoxi-propioiúl-l-ureido)fenilacetamidó-penicillánsav olvadáspontja (bomlás közben) 149-152°. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: Rfs2A

=

°>7

°;

Rfioi =0,67; Rf67

= 0,045; Rf

101

A

= =0,61. [a]^=+1380

+l°(c = 1,030 0,5 g nátriumhidrogén-karbonát-oldatban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 15,0 g L(+)-acetil-tejsavamidot 60 ml, 1,1,2-triklóreténban oldunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 12,80 ml oxalilkloridot folyatunk az oldathoz és a reakciókeveréket 5 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a sötét oldatot 50°-on frakcionáljuk. A teljes reakcióidő alatt a reakciókeveréken száraz nitrogéngázt áramoltatunk. Az L(+)-a-acetoxi-propionil-izocianát 95-97°-onforr, 50 Torrmellett. 4,65 g D(-)<í-fenilglicil 200 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját részletekben adagolva összekeverjük 5,0 g trietilaminnal és 4,30 g trimetilklórszilánnal, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően a reakciókeveréket 10°-ra hűtjük és 15 perc alatt—10°-on,3,40 g L-(-)-a-acetoxipropionilizocianát 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd 1 órán keresztül 0°-on keverjük, 100 ml 7,5 pH értékű foszfát-pufferoldattal elegyítjük és a metilén-kloridot vákuumban 40° -on elpárologtatjuk. A vizes oldatra etilacetátot rétegzünk, keverés 10 -on jeges fürdővel végzett hűtés közben 20° -on foszforsav-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk (ph = 2,5) és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, 50—50 ml nátrium-kloridoldattal kétszer mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etilacetát elpárologtatása után a D(-)-a[ 3-L-(+)-a'-acetoxi-propionil-l-ureido] fenilecetsavat kapjuk. Analóg módon állíthatjuk elő a 7-[D(—)-a-(3-acetoxiacetil)-l-ureido]-fenilacetamido cefalosporánsavat is oly módon, hogy 7-amino-cefaiosporánsavat D(-)a-(3-acetoxiacetil-l-ureido) fenilecetsav és klórhangyasav-izobutilészter vegyes anhidridjével reagálta-5 tunk. Olvadáspont: 182-185° (bomlás). [a£°=+ 56° ± 1 ° (c = 1,027 dimetilszulfoxidban). Szilikagélen végzett kromatográfiás vizsgálat: Rf52A=0,33; Rfm

= 0,59; Rf

67

= 0,23; Rf

10)

A

= 0,55. 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új penam-3-karbon-sav- és cefem-4-karbonsav-származékok, ezek észterei vagy sói előállítására - ahol a képletben 15 -S-A- egy la vagy Ib általános képletű csoportot képvisel, mely képletekben R3

jelentése egy karboxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy adott esetben észterezett vagy éterezett hidroxilcsoporttal, éterezett merkaptocsoporttal, N-(rövidszénláncú) al-20 kii- vagy N-halogén-(rövidszénláncú)-alkil-csoporttal helyettesített karbamoilcsoporttal egy kvaterner ammóniumcsoporttal szubsztituált metilcsoport és mely I általános képletű vegyületekben Rj hidrogénatomot és R2 egy fenil-, tienil- vagy furilcsoportot jelent és B 25 egy rövidszénláncú alkiltio- vagy benziltiocsoportot vagy egy Ic általános képletű csoportot jelent, ahol X egy karboniloxi- vagy szulfonilcsoportot, R5 pedig hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú alkil-, fenil-, tienil-, furil- vagy piridilcsoportot jelent és Ré

jelen-30 tése egy, adott esetben halogénatommal, fenil- vagy fenoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-, adott esetben halogénatommal, nitro- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenil-, naftil- vagy valamely aromás jellegű, heteroatomként oxigén-, 35 kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó 5-6 gyűrűatomos heterociklusos csoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — mely képletben Z az V általános képletnek megfelelő csoportot jelent és ahol R, R2 és -S-A-jelentése a 40 fenti - vagy ennek valamely sóját egy III általános képletű acilizocianáttal — mely képletben B jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet — mely képletben Z hidrogénatomot jelent és -S—A— jelen-45 tése a fenti - egy IV általános képletű acilcsoportot tartalmazó acilezőszerrel — mely képletben Rr, R

2

és B jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületben egy, adott esetben a fentiek szerint szubsztituált R4

metilcsoportot egy 50 másik R4

csoporttá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy szabad savként kapott vegyületet sóvá, vagy egy kapott sót a szabad savvá alakítunk át, és/vagy egy kapott izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét. 55 2. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű kiindulási anyagot-mely képletben-S-A-jelentése az 1. igénypontban megadott és Z jelentése hidrogénatom — egy IV általános képletű csoportnak 60 - mely képletben Rí, R2

és B jelentése az 1. igénypontban megadott - megfelelő savval vagy ennek aktivált észterével acilezünk. 3. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárásváltozatának vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 65 módja olyan I általános képletű vegyületek előállí-7