168352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-bisz(szubsztituált amino)- 1,3,4-tiadiazolok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VII. 31. (AE-420) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1973. VIII. 1.(384 641) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168352 Nemzetközi osztályozás C 07 D 285/12 C 07 D 417/14 Feltalálók: LINDSAY Harry Lee vegyész, ANGIER Robert Bruce vegyész, MURDOCK Keith Chadwick vegyész, Pearl River, New York, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2,5-bisz(szubsztituált amino)-l,3,4-tiadiazolok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás rhinovírus-ellenes hatással rendelkező, új 2,5-bisz(szubsztituált amino)-l,3,4-tiadiazolok előállítására. A találmány szerinti eljárással a (IV) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmaz- 5 ható savaddíciós sóit állítjuk elő - ahol R ciklohexilamino-, ciklopentilamino- vagy 4-(rövidszénláncú alkil)-piperazin-l-il-csoportot jelent. A (IV) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói közül példaként a hidro- 10 kloridokat, hidro-bromidokat, szulfátokat, maleátokat és, citrátokat említjük meg. A sók önmagában ismert módon állíthatók elő a szabad bázisokból. A (IV) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános 15 képletű vegyületet - ahol X brómatomot, klóratomot, jódatomot, rövidszénláncú alkoxiszulfonil-, rövidszénláncú alkilszulfonil- vagy rövidszénláncú alkiltio-csoportot jelent - 40-130 C°-on, 2-50 órán át valamely RH általános képletű vegyülettel reagálta- 20 tunk - ahol R jelentése a fenti. Az (A) reakcióvázlaton olyan eprást mutatunk be, ahol a (IV) általános képletű vegyületeket 2,5-dibróm-l,3,4-tiadiazolból (azaz X helyén brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületből) állítjuk 25 elő. Az (A) reakció vázlaton a kiindulási anyag előállítását is feltüntetjük. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott szintézis első . lépésében az (I) képletű 2-amino-l,3,4-tiadiazolt ecetsavas közegben, 20-60 C°-on brómmal kezeljük. Az -30 így kapott (II) képletű 2-amino-5-bróm-l,3,4-tiadiazolt foszforsavas közegben, —10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten nátrium-nitrittel diazotáljuk, és a diazovegyületet -5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten réz-szulfáttal és nátrium-bromiddal kezeljük. Ekkor a (III) képletű 2J5-dibróm-l ) 3,4-tiadiazolhoz jutunk, amelyet a megfelelő R—H általános képletű aminnal reagáltatunk — ahol R jelentése a fenti. A reakció során az elegyet 4—15 órán át gőzfürdőn melegítjük. Reakcióközegként etanolt vagy az aminvegyület fölöslegét alkalmazhatjuk. Ez utóbbi lépésben a kívánt (IV) általános képletű 2,5-bisz (szubsztituált amino)-l ,3,4-tiadiazolhoz jutunk. A találmány szerinti eljárással előállított 2,5-bisz (szubsztituált amino)-l,3,4-tiadiazolok új vegyületek. A rokonszerkezetű 2,5-diamino-l,3,4-tiazol-származékok előállítását az L. L. Bambas: „Chemistry of Heterocyclic Compounds" c. szakkönyv (kiadó: Weissberger) 124. oldala ismerteti. A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 2,5-bisz(ciklohexil-amino) 1,3,4-tiadiazol, 2,5-bisz(ciklopentil-amino)-l,3,4-tiadiazol 2,5-bisz(4-metil-piperazin-l-il)-l ,3,4-tiadiazolés2,5-bisz-(4-etil-piperazin-l-il)-l,3,4-tiadiazol. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különféle rhinovírus-törzsekkel szemben vírusellenes hatást fejtenek ki. A vegyületek vírusellenes hatásának vizsgálatát és a vizsgálat eredményeit az alábbiakban ismertetjük. Folyamatos sejtvonalakból, például HeLa, HEp-2, 168352
