168326. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrociklikus laktonok előállítására
3 168326 4 oldószerben, például benzolban, etil-acetátban, butilacetátban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, acetonban vagy kloroformban hajtjuk végre olyan oxidálószerrel, amely a IV általános képletű vegyületet szelektíven az N-oxidjává oxidálja, Ilyen oxidálószer például a hidrogénperoxid vagy más peroxidok, például perhangyasav, perecetsav vagy perbenzoesav. IV általános képletű vegyületek például a leukomicin (kizatamicin) —Aj, —A3, —A 4 , —A s , —A 6 , -A7 , -A8 és -A 9 (3 535 309 számú amerikai egyesült államokbeli, az 1 176 501 számú nagybritanniai és az 1 579 478 számú francia szabadalmi leírások); a leukomicin-U és -V (484555 számú japán szabadalmi leírás); a B-5050-A, -B, —C, -E és -F (47-7351 számú japán szabadalmi leírás); a magnamicin-A és -B, az SF837-A2, -A 3 és -A 4 (47-3158 számú japán szabadalmi leírás), az YL—704 A és B (46-28 836 számú japán szabadalmi leírás), a maridomicin és hasonló makrolid antibiotikumok. Olyan III általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidroximetil-csoportot jelent, úgy is előállíthatók, hogy egy olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 formilcsoportot jelent, a J. Med. Chem., 15 (10), 1011-1015 (1972) szerinti módszerrel nátriumboráttal redukálunk, illetve egy olyan III általános képletű vegyületben, amelyben R3 formil- és A hidroximetilén-csoportot jelentenek, szerves oldószerben, például toluolban, alumínium-izopropoxiddal és ciklohexánnal vagy alumínium-izopropoxiddal ciklohexán nélkül molekulán belüli redoxreakciót hajtunk végre. A találmány szerinti eljárás úgy értelmezhető, hogy a III általános képletű, glikozidkötésű dimetilamino/cukor-N-oxidot tartalmazó makrociklikus laktont egy savanhidriddel kezeljük, hogy eltávolítsuk a glikozidkötésű dimetilamino-cukor-N-oxidot. A találmány szerinti kiindulási vegyület ezért bármely makrociklikus lakton, lehet, amely glikozidkötésű dimetilamino-cukor-N-oxidot tartalmaz, mint amilyen például az N-oxidált IV általános képletű vegyület, illetve annak oxidált, redukált vagy acilezett származéka. A találmány szerinti eljárás során a III általános képletű makrociklikus laktont iners szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, kloroformban, acetonban, etil-acetátban, butil-acetátban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban oldjuk. A reakciókeverékhez a reakció előtt egy savanhidridet, például egyszerű vagy vegyes anhidridet, előnyösen ecetsavanhidridet, vagy trifluorecetsav- vagy monoklór-ecetsav-anhidridet adhatunk. A savanhidrid mennyisége általában 3-10 mól felesleg a III általános képletű vegyületre vonatkoztatva, előnyösen 6 mól felesleg. A reakciókeveréket melegíthetjük, és nyomás alá helyezhetjük. A makrociklikus lakton kitermelése az oldószer szerint változhat. Előnyös oldószer a kloroform, etil-acetát, aceton, tetrahidrofurán, dioxán vagy metanol. A találmány szerinti eljárás során keletkezett reakciókeveréket vízbe öntjük, közömbösítjük, és vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például benzollal, , etil-acetáttal vagy kloroformmal extraháljuk. A szerves fázis bepárlásával a II általános képletű por alakú nyerstermékhez jutunk. Ezt benzolban, kloro-formban vagy etil-acetátban oldjuk, majd kovasavgéles oszlopon kromatografálva tisztítjuk. AII általános képletű vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntjük, 5 bepároljuk, és így a tisztított II általános képletű vegyülethez jutunk. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 10 1- példa a) 100 ml kloroformban oldott 10 g leukomicin -A3 -N-oxidhoz 7 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. Vizes 15 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, a kloroformos fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. 20 b) Az 5 g maradékot benzolban oldjuk, és az oldatot felvisszük egy 2,5 cm átmérőjű, 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra, majd 500 ml benzolaceton eleggyel eluálunk, az eluálás sebessége 0,25 ml/perc. A fokozatos eluálást 10:1, 9:1, 8:1, 7:1,6:1, 25 5:1, 4,5:1, 4:1, 3,5:1 és 3:1 arányú benzol-aceton eleggyel végezzük. A 4,5:1 arányú oldószer-eleggyel eluált frakciókat összegyűjtjük. A 2:1 arányú benzolaceton kifejlesztőszerrel készült kovasavgéles vékonyréteg kromatogram egy foltot mutat Rf= 0,36-náI, a 30 7:1 arányú kloroform-metanol eleggyel készült egy foltot mutat Rf = 0,30-nál. A kromatogramot20%-os vizes kénsavoldattal permetezve, majd 110°-on 4 percig szárítva sárgásbarna folt mutatkozik. A frakciókat bepárolva 1,12 g fehér port kapunk (IIA képletű 35 vegyület). c) 5 g a) szakasz szerint kapott port 60:1 arányú kloroform-metanol-elegyben oldunk, és az oldatot felvisszük egy 2,5 cm átmérőjű, 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra, majd ugyanezzel az eleggyel 0,25 40 ml/perc sebességgel eluálunk. A 300—350 10 ml-es frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepárolva 560 mg fehér porhoz jutunk (IIA képletű vegyület). A "IIA képletű vegyület fizikai-kémiai jellemzői a következők: 45 Olvadáspontja: 96-97 °C; [a]^jL=+ 16,4° (c=0,5, etanolban); ultraibolya 'spektrum: A IIA képletű diacetílezett vegyület etanolban (25 /xg/ml) felvett ultraibolya spektruma az 1. ábrán látható; \nax = 232 m/i, £=17,340. 50 A diacetil IIA képletű vegyület a következőképpen állítható elő: 100 mg IIA képletű vegyület 2 ml piridinnel készült oldatához 0,8 ml ecetsavanhidridet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni 55 hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, 20 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a csapadékot etil-acetáttal extraháljuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk, majd a maradékot kovasavgélen 60 15:1 arányú benzol-aceton-eleggyel kromatografáljuk. A tisztított diacetil IIA képletű vegyületet fehér por formájában kapjuk. Hozam: 80 mg. Olvadáspontja: 84-85 °C; [a]*j>s = + 33,4° (c = 0,5 etanolban). A IIA képletű vegyület kloroformos oldatának 0,1 65 mm-es küvettában felvett infravörös spektrumát a 2. 2
