168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
13 168215 14 A 6ß-ferrÖacetamido-penicillansav-lß-oxid-p-metoxi-benzUésztert a következő módszerek egyikével alakítjuk át 3-metÜ-7ß-feniiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterré : a) 6/3-fenilacetamido-penicillansav-iß-oxid-p-met- 5 oxi-benzilészter (9,41 g, 20 mmól) oldatát piridinben (0,16 g, 2 mmól) és 89%-os foszforsavban (0,22 g, 2 mmól) és száraz, peroxidmentes dioxánban (200 ml) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 15,25 órán át, a kondenzált gőzöket 10 a reakciólombikba történő visszatérésük előtt molekulaszitákon (Linde 4A, 1/16", 40 g) vezetjük keresztül. A vékonyréteg kromatográfia (benzol-etilacetát 2:1) csak nyomokban mutatja a kiindulási lß-oxidot, jód/azid reagenssel történő be- 15 szórás után. A dioxánt 30 C°/15 mm-nél eltávolítjuk, barna gélt kapunk, ezt IDS-el eldörzsöljük. A kapott halvány barna gélt IDS-el és éterrel mossuk, szárítjuk és 3-metil-7|3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk (6,025 g, 20 66,5%), [OÍ]D + 44° (C, L, 24 kloroformban), X max (etanol) 228 nm-nél (E}%m 134), (CDC1 3 ) T 7,92 (C3-CH3) 2,64 protonokra integrálva, r 6,22 (C6 H4 0CH 3 )-re vonatkoztatva. Az egyesített szűrletek és mosófolyadékok bepárlása és átkristályosítása 2S után IDS-éterből, megkapjuk a második, kevésbé tiszta cef-3-em észter kitermelést (0,69 g, 7,6%), NMR (CDCI3) T 7,92 2,25 protonra integrálva, r 6,22-re vonatkoztatva. b) Az 10-oxid észter (9,41 g, 20 mól) oldatához 30 száraz, peroxidmentes dioxánban (200 ml) piridint (320 mg, 4 mmól) és 89%-os foszforsavat (220 mg, 2 mmól) adunk, a keveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk, miközben a kondenzált gőzöket a reakció-lombikba történő 35 visszatérés előtt, molekulaszita ágyon (Linde 4A, 1/16", 40 g) vezetjük keresztül, vékonyréteg kromatográfia (benzol-etilacetát, 1:1) és azt követő jód/azid reagenssel történő beszórás azt mutatja, hogy a kiindulási 10-oxid nyomokban van jelen, 4° így a reakcióelegyet további 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A dioxánt 30°/15 mm-nél távolítjuk el, narancsszínű szilárd anyagot kapva, melyet forrásban levő metanolból kristályosítunk (300 ml), ekkor tűalakban meg- 45 kapjuk a 3-metil-7ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert a tűkristályokat leszűrjük, éterrel mossuk, (20 ml), szárítjuk, (5,81 g, 64%), op. 151-152C°,[a]?)5+38,5 0 c= 1,00 kloroformban), Xraax (etanol) 2lTnm-nél (Ej*m 382) 50 és 269 nm-nél (E}^m 176). A szűrleteket és mosófolyadékokat kb. 100ml-re besűrítjük, második kitermelésű cef-3-em-észtert kapunk (0,98 g, 11%), op. 150-152 C0 ,[a]r3 5 + 38 0 (c = 0,98 kloroformban), Xmax (etanol) 226 nm-nél (EJ*m 55 361,5) és 269 nm-nél (E}%m 162). c)Egy a b) pontban leírt reakcióhoz hasonlóan végzett reakcióban, ahol piridint (320 mg, 4 mmól) és monopiridil-diklórmetán foszfonátot (488 mg, 2 mmól) használunk, a dioxán eltávolítása után 60 narancsszínű gélszerű szilárd anyagot kapunk, melyet forrásban levő metanolból (250 ml) átkristályosítva tűalakú cef-3-em-észtert kapunk. Leszűrjük, éterrel mossuk (20 ml), szárítjuk (6,08 g 67%1, op. 151-152,5 C°, íafDs +390 (c=l,08« kloroformban), Xmax (etanol) 227 nm-nél (E}^ m 392) és 269 nm-nél (E}*m 175). A szűrleteket és mosófolyadékokat egyesítjük, bepároljuk kb. 75 ml-re, ekkor egy gél kezd kiválni. Ezt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítve újra feloldjuk, hűtésnél megkapjuk a tűalakú cef-3-em-észter második kitermelését (1,28 g, 14%), op. 149-150,5 C°, [aß 5+39° ( c = 0,98 kloroformban), Xmax (etanol) 227 nm-nél (E\*m 375) és 269 nm-na (E{%m 164). 6. példa a) 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-lj3-oxid (7,02 g, 20 mmól), fenacilbromid (4,02 g, 20 mmól), és trietilamin (2,02 g, 20 mmól) oldatát száraz N,N-dimetilformamidban (100 ml) szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe (700 ml) öntjük, és metiléndikloriddal (200 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk (4 x 350 ml), száraz, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és sárga habot (8,81 g) kapunk, amelyet szilikagélen (340 g) végzett kromatografálással tisztítunk, benzol-etilacetát keveréket használva eluensként. A benzol-etilacetát keverék (1 :1) a fenacilészter-l|3-oxidot gyengén fehér habként eluálja (6,17 g, 66%), [a]D + 181° (c = 1 kloroformban), Xmax (etanol) 243 nm-nél (11,850). b) 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-1 0-oxid-fenacilészter (1,18 g, 2,5 mmól), piridin (21 mg, 0,25 mmól) és 89%-os foszforsav (28 mg, 0,25 mmól) oldatát, száraz, peroxidmentes dioxánban (50 ml) 27 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kondenzált gőzöket molekulaszitákon (Linden 4A, 1/16", 40 g) vezetjük keresztül a reakció-lombikba történő visszatérésük előtt. Vékonyrétegkromatográfiában (benzol-etilacetát, 3 :1) jód-azid reagenssel történő beszórás után a kiindulási 1/3-oxid csak nyomokban mutatkozik. A dioxánt 30 C0/15 mm-nél távolítjuk el, a visszamaradó szilárd sárga anyagot melegítés közben feloldjuk etilacetát (100 ml) és 2n kénsav (100 ml) keverékében. A szerves réteget vízzel mossuk (100 ml), egyesítjük a vizes réteg etilacetátos mosófolyadékaival, szárítjuk és bepárolva kristályos, szilárd anyagot kapunk. IDS-ből átkristályosítva, 3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-ern4-karbonsav-fenacilésztert kapunk (0,56 g, 50%), op. 184-190 C°, [a]D + 12° (c = 1,0 kloroformban), \max (etanol) 244 nm-nél (E}% m 430), inflexióval 270 nm-nél (Ej^m 162). További IDS-ből történő átkristályosítás után malitikai tisztaságú terméket kapunk, op. 190-193 C°, [a]D +7° (c=l,0 kloroformban), Vax (etanol) 244 nm-nél (e 19,800) inflexióval 270 nm-nél (e 7,480). (Talált: C, 64,2, H, 5,0, N, 6,2, S, 7,0. C24H22N 2 O s S (450,5) számított értéke C, 64,0, H, 4,9, N, 62, S, 7,1%). 7. példa a) 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-10-oxid (4,0 g) és trietilamin (1,56 ml, 1 ekvivalens) oldatához 7
