168206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-metil-3-cefém- 4-karbonsav előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XII. 02. (EI-579) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1973. XII. 03. (421303) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977.1.31. 168206 Nemzetközi osztályozás: C 12 D 9/04,9/06 Feltalálók: Hamui Robett L. biokémikus, New Ross, Nagaiajan Ramakrishnaii vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonosi Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana Állam, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-( 5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-metil-3-cefém-4-karbonsav előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a 7-(5-amino-5--karboxi-valeramido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (dezacetoxi-cefalosporin C) előállítására. A 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-metil-3--cefém-4-karbonsavat előnyösen használhatjuk köz- 5 tes termékként a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav, a 7-ADCA előállításakor. Az I képleten bemutatott szerkezetű dezacetoxi-cefalosporin C-t ezideig Stedmannak a 3 124 576 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi 10 leírásban ismertetett módszere szerint a cefalosporin C hidrogenolízisével állították elő. A találmány előnye a fentivel szemben, hogy a dezacetoxi-cefalosporin C-t közvetlenül egy lépésben kapjuk, míg a fenti módszer szerint első 15 lépésként cefalosporin C-t termelnek fermentációval, majd ezt vetik alá hidrogenolízisnek. A dezacetoxi-cefalosporin C úgy jön létre a cefalosporin C-ből, hogy az utóbbi dihidrotiazin-gyűrűjének 3-as szénatomjához kötődő acetoxi- 20 -metil-csoportja egy metilcsoporttal cserélődik fel. A dezacetoxi-cefalosporin C-nek a cefám-nevezéktan szerinti neve 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-metü-3-cefém-4-karbonsav. Az elsőként felfedezett cefalosporint, a cefalos- 25 pórin C-t a Cephalosporium acremonius tenyésztésével állították elő (lásd Abraham és munkatársai 3 093 638 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Egészen a legutóbbi időkig úgy tudtuk, hogy csak a Cephalosporium-ok rendel- 30 kéznek a cefalosporin alapvázat, azaz a /Maktám-gyűrűhöz kötött dihidrotiazon-gyűrűt tartalmazó anyagcseretermékek szintézisére. Ezzel szemben Nagarajan és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc, 93, 2308-2310 (1971) közlik hogy két Streptomyces, a Streptomyces lipmanii és a Streptomyces clavuligerus tenyészlevéből új cefalosporin típusú vegyületeket különítettek el. Az első Streptomyces a 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat (7-metoxi-cefalosporin C), míg az utóbbi sugárgomba a 7 -(5 -amino-5-karboxi-valeramido)-7-metoxi-3-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat, és a 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloxi-metil-3--cefém-4-karbonsavat termeli. Dezacetoxi-cefalosporin C-t Streptomycesekkel mindezideig nem állítottak elő. Ugy találtuk, hogy a Streptomyces lipmanii és a Streptomyces clavuligerus egy további anyagcsereterméket, a dezacetoxi-cefalosporin C-t is termel, amely elkülöníthető a többi anyagcsereterméktől és igen tisztán előállítható. A dezacetoxi-cefalosporin C igen fontos cefalosporin-származék. A jól ismert N-dezacilezési reakciók segítségével például lehasítható a 7-(5-amino-5-karboxi-valeril)-oldallánc, amikor a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat kapjuk meg (7-ADCA). Az N-dezacilezést például a 3 188 311 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint eljárva nitrozilkloriddal, vagy például 168206