168153. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(alkil-amino)-uracil- származékok előállítására

11 168153 12 37. példa l,3-Di-(n-butil-6-(2-hidroxietil)-amino-5--amino-uracil a) 141,68 g 1,3-di-(n-butil)-6-(2-hidroxietil)-amino-uracilt feloldunk 38 g nátrium-nitrit jéghideg metanollal készült szuszpenziójában, majd a kapott io keverékhez 8 C°-on óvatosan keverés közben 36%-os sósavat adunk. A piros színéről felismerhető nitrozóvegyülethez közel egy óra eltelte után erős hűtés közben (aceton és szárazjég keverékével végzett hűtés) 500 ml vizet csepegtetünk. Rövid 15 időn belül kristályok képződnek, amelyekről az anyalúgot leszívatjuk, majd a kristályokat víz és metanol elegyével mossuk. Ezt a nyers terméket végül metanolból átkristályosítjuk, amikor is 63%-os hozammal a megfelelő 5-nitrozó-származék 20 képződik. b) Az előző lépésben előállított 1,3-di-(n-butil)-6-(2-hidroxietil)-amino-5-nitrozó-uracilból 3,124 g-ot feloldunk 40 ml -3 C° hőmérsékletű 25 etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 1,914 g nátrium-ditionit 15 ml jéghideg vízzel készült oldatát keverés közben. 2 óra eltelte után a reakcióelegyhez a pH 9-10-re beállításához szükséges mennyiségben tömény nátrium-hidroxid-olda- 30 tot adunk. Ekkor a reakcióelegy vörösessárga színű lesz. A reakcióelegyből ezután az etanolt ledesztilláljuk, majd négyszer kloroformmal extraháljuk. A 35 kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a kloroformot ledesztilláljuk, amikor is egy olajat kapunk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk. így 1,93 g mennyiségben a 141 C° olvadáspontú cím szerinti vegyüle- 40 tet kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek farmakológiai hatása igen sokrétű, elsősorban azonban a kolerézisre és 45 diurézisre gyakorolt hatásukat emeljük ki. Ezen túlmenően az I általános képletű vegyületek a koleszterinanyagcserére is hatnak, éspedig csökkentik a vérszérumban a koleszterintükröt. II. táblázat 50 Alacsony toxicitásuk miatt az I általános képletű vegyületek kedvezőbbek a hasonló hatásirányú ismert vegyületeknél. Az I általános képletű vegyületek és/vagy gyó- 55 gyászatilag elfogadható sóik ismert módon gyógyászati készítményekké dolgozhatók fel. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül szokásos hordozó- és segédanyagokat, például ízesítőanyagokat, csúsztatókat és színezékeket tartalmaz- 60 hatnak. Az alábbi II. táblázatban néhány I általános képletű vegyület fontos farmakológiai tulajdonságait támasztjuk alá kísérleti adatokkal. 65 Toxicitás CO *C3 CQ 4-> S (ideiglenes 03 >, Jj Diuretikus 4» >c3 adatok) g | LD50/LD

50 WS 1 «S op'<a hatás 1Ü W.Û dozis: 5* G.

1 mg/kg «| » mg/kg egér «S op'<a hatás 1Ü W.Û dozis: 5* G.

1 mg/kg "*> *2 per os intravé-. "3 Z -a a S Patkány násan « £3.2^ 7. 500 62/38 32 16. 1000/1000 74/51 80 20. 500 32 18. 1000/1000 250/152 - -23. 1000/1000 270/165 — 4. 1000 354/276 80 2. 1000/1000 200 9. 1000/1000 1300/795 32 1. 1000/1000 142/110 5 mennyiség 27% 80 mg/kg „per os" dózis után mennyiség: 26% Na : 25% K:A továbbiakban az alábbiakban ismertetett jellegű biokémiai vizsgálatokat végeztük el: 1. I általános képletű vegyületek hatása kiéheztetett patkányok vérszérumának koleszterin tükrére. Az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület orálisan 100 mg/kg dózisban beadva egyszeri alkalmazása után 24 órán át éheztetett patkányok vérszérumának koleszterin tükrét jelentősen csökkenti a kontrollcsoporthoz képest. Ez a hatás a teljes 26 órás megfigyelési időszakra kiterjed. A kapott eredményeket az alábbi III. táblázatban adjuk meg, és az 1. ábrán grafikusan is ábrázoljuk. Az 1. ábrán az „a" jelzésű görbe az 1. példa szerinti vegyület alkalmazása esetében észlelhető koleszterintükröt, míg a „b" jelzésű görbe a kontrollcsoportnál észlelhető koleszterintükröt ábrázolja az idő függvényében. 6