168152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-bisz-(béta-etilhexil)- 5-amino-5-metil-hexahidro-pirimidin- piridin-3-karboxilát előállítására

3 168152 4 lasztjuk, a nem kívánatos melléktermékek, minthogy ezek jól oldódó sót képeznek, oldatban maradnak. A lecsapódás után a hexetidin-nikotinátot vizes oldatban bázissal kezeljük, a felszabaduló hexe- 5 tidint vízzel nem oldódó szerves oldószerrel extraháljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A hexetidin-bázist oly módon szabadítjuk fel, hogy a hexetidin-nikotinátot alifás vagy aromás aminnal, illetőleg alkáliföldfémhidroxiddal kezeljük. 10 A művelethez erősen bázikus, vizes puffer-oldatot is alkalmazhatunk. Bázisként célszerű 0,1-1 n nátriumhidroxid-, nátriumkarbonát-, káliumhidroxidvagy ammónia-oldatot alkalmazni. A szabaddá tett hexetidin bázist vízzel nem elegyedő oldószerrel 15 extraháljuk. Az extrakcióhoz célszerűen petrolétert (40/80), benzolt vagy dietilétert alkalmazunk. Az eljárás egyik kedvező megoldása szerint az oldószert vákuumban 5—10 Torr nyomáson 40—50 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk. Maradékként 99%-os 20 tisztasággal rendelkező hexetidint kapunk. Az így kapott tiszta hexetidint használjuk fel a nikotinsav-só előállításához. A vegyületet gyógyászati célra alkalmazhatjuk. Az eljárás során oldószerként szobahőmérsék- 25 léten folyékony halmazállapotú alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogént, rövidszénláncú alifás alkoholt, illetve e vegyületek vízzel, 1—6 szénatomos ketonnal, 1—8 szénatomos alifás vagy aliciklusos éterrel, savamiddal vagy szulfoxiddal 30 készült elegyét alkalmazhatjuk. Oldószerként célszerűen 40—80 C° közötti forráspontú, metanolt, n-hexánt, dimetilformamidot, izopropanolt, benzolt vagy etilalkoholt alkalmazhatunk. A nikotinsawal való reakciót az oldószer fonás- 35 pontja alatti hőmérsékleten, célszerűen 40 és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Toxikológiai és bakteriológiai hatás vizsgálata 40 A toxikológiai és mikrobiológiai vizsgálatokat hexetidinnel, hexetidin-oxaláttal, hexetidin-cinnamáttal és hexetidin-nikotjnáttal végeztük. Az eredmények azt mutatták, hogy a nikotinát különösen 45 kedvező tulajdonságokkal rendelkezik. A hexetidin toxicitását a nikotinsavas sóképzéssel nagymértékben csökkenteni lehet. A vizsgálatokhoz 20-30 g testsúllyal rendelkező nőstény egereket (NMRI törzs) alkalmaztunk. A vizsgálati 50 idő 10 nap. A hexetidin-sót karboximetilcellulóz alkalmazásával szuszpendáljuk, majd 10 ml/kg szuszpenziót adunk be az állatoknak. Az eredményeket Litchfield és Wilcoxon módszere szerint értékeljük. [Litchfield G. T., Wilcoxon F. G.: Pharmacol, exp. 55 Therap. 96 99 (1949)]. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 60 1. példa 1 mól hexetidint 1000 ml 40-80 C° közötti forráspontú petroléterben oldunk, majd keverés közben 25 C° hőmérsékleten részletekben 1 mól 65 nikotinsavat adunk hozzá. Ezt követően az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük le. • A kristályos elegyet leszűrjük, és 50-80 C° hőmérsékleten szárítjuk. A hexetidin-nikotinát hozama 60%. Op.: 108-111 C°. 2. példa 1 mól hexetidint 1000 ml metanolban oldunk, majd az oldatot 50 C° hőmérsékletre melegítjük fel. Az oldathoz részletekben 1 mól nikotinsavat adunk, majd az oldatot 50 C° hőmérsékleten másfél óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldószer felét vákuumban 40 C° hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az elegy szobahőmérsékleten kikristályosodik. A kristályos elegyet leszűrjük, a kapott anyagot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott hexetidin-nikotinát fehér kristályokat képez. Hozam: 70%. 3. példa 0,1 mól hexetidint 40 ml n-hexánban oldunk, majd az oldatot 55 C°-ra felmelegítjük. Az oldathoz 0,1 mól nikotinsavat adunk, és keverés közBfen az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Hozam: 70%. 4. példa 0,1 mól hexetidint 40 C° hőmérsékleten dímetilformamidban oldunk, majd az oldathoz 0,1 mól nikotinsavat adunk. Az elegyet 40 C° hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, ezt követően lehűtjük és a kiváló csapadékot elkülönítjük. Hozam: 80%. 5. példa 0,1 mól hexetidint 30,0 ml izopropanolban oldunk, majd az oldatot 60 C°-ra felmelegítjük. Az oldathoz 0,1 mól nikotinsavat adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kristályokat leszűrjük. Hozam: 60-70%. 6. példa 0,1 mól hexetidint 40 C° hőmérsékleten benzolban oldunk, majd az oldathoz részletekben nikotinsavat adunk. Az oldatot 2 óra hosszat reagáltatjuk, majd keverés közben lehűtjük. A kristályokat leszűrjük és szárítjuk. Hozam: 60%. 7. példa 0,1 mól nikotinsavat 45,0 ml etanollal elegyítünk. Az oldathoz 50C°-on, keverés közben 10 ml etanolos (0,1 mól) hexetidin-oldatot adunk. 2