168150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás injektálható gyógyszerkészítmények előállítására
3 168150 4 komplexeket képez a trimetoprimmal. Emellett, ha 20%-nál nagyobb koncentrációjú oldatot akarunk készíteni, akkor növelni kell az oldatban a szulfonamidoknak a trimetoprimhoz viszonyított mennyiségi arányát, ami által azonban a készítmény összetétele gyógyászati szempontból kevésbé kedvezővé válik. Nagy koncentrációjú vizes oldatok előállítását írja le a 2 112 049sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, amelyben azonban oly vizes kombinációs oldatok szerepelnek, amelyekben a kétféle hatóanyagnak, a szulfonamidnak és a trimetoprimnak a mennyiségi aránya az 5 : 1 értéket is eléri. Ilyen oldatok előállítására azonban a potenciátort a szulfonamid alkalikus oldatában finoman diszpergált szuszpenzió alakjában kell alkalmazni. Bár ilyen módon gyógyászati szempontból általában kielégítő összetételű készítmények állíthatók elő, a készítmény kétfázisú jellege következtében kevésbé előnyös készítményeket kapunk, minthogy gyógyászati szempontból sok esetben előnyösebb, intravénás alkalmazás esetében pedig feltétlenül szükséges a tiszta, egyfázisú oldat alkalmazása. Azt találtuk, hogy a fenti hátrányoktól mentes, egyfázisú oldatot képező készítményt állíthatunk elő, ha szulfonamidként 4,6-dimetil-2-szulfanilamido-pirimidint — nemzetközi szabad elnevezéssel: szulfadimidint — és 2-(p-amino-benzolszulfonamido)-tiazolt — nemzetközi szabad elnevezéssel: szulfatiazolt — alkalmazunk, ezeket a szulfonamidokat nagy koncentrációban alkalmazhatjuk a találmány szerinti készítményekben, anélkül, hogy bármilyen szervetlen .sóképző komponens alkalmazására lenne szükség. Oldószerként erre a célra N,N-dimetil-acetamid és víz oly elegyét alkalmazzuk, amelynek mennyiségi aránya függ a kombinált gyógyszerkészítményben jelenlevő hatóanyagok összkoncentrációjától. Ilyen módon lehetővé válik mindenfajta szolubilizáló-, stabilizáló és tartósítószer teljes mellőzése. Ismeretes, hogy az eddig készített ilyen fajta készítményekben általában szükséges volt ilyen szereket alkalmazni annak érdekében, hogy a hatóanyagok közönséges vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten ne kristályosodjanak ki az oldatból és ne következzék be a hatóanyagok semmilyen bomlása. A találmány szerinti módon a hatóanyagokat 40% vagy ezt is meghaladó koncentrációban tartalmazó injektálható oldatokat készíthetünk, anélkül, hogy a szulfonamid és a potenciátor mennyiségi aránya tekintetében el kellene térni a gyógyászati szempontból legkedvezőbb arányoktól, vagy bármilyen, az injektálható oldatok szempontjából előnytelen fizikai feltételeket kellene teljesíteni. A találmány tárgya tehát eljárás olyan egyfázisú injektálható gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként szulfadimidin, szulfatiazol és trimetoprim fokozott terápiás hatású kombinációját tartalmazzák vizes N,N-dimetil-acetamidban oldva, mimellett az említett 3 hatóanyag összmennyiségének X súly /tf.% koncentrációja 10 súly/tf.% és 50 súly/tf.% között van, a szulfadimidinnek a szulfatiazolhoz viszonyított súlyaránya 0,3 :1 és 3:1 között, előnyösen 1 : 1 körül, az említett szulfonamidok együttes mennyiségének a trimetoprimhoz viszonyított súlyaránya 3,5 :1 és 2:1 között, előnyösen 5 :1 körül van, 5 az N,N-dimetil-acetamid víztartalma pedig kisebb mint (50-X) tf./tf.%, előnyösen legalább 0,3 (50-X) tf./tf.%. Minthogy a fenti módon meghatározott oldószerelegy fajsúlya tiszta állapotban 0,934 és 10 1,00 g/cm3 között van, a hatóanyagok összmennyiségének súly/tf.%-ban megadott koncentrációja a víztartalommal együtt kisebb mint 50 súly/tf.%, minimális értéke pedig 44 súly/tf.% körül van. 15 Minthogy a találmány szerinti kombinált készítményben az egyes hatóanyag-komponensek szabad állapotban, tehát szabad gyenge sav illetőleg bázis alakjában vannak oldva, az így kapott oldat összkémhatása semlegesnek tekinthető, a kezelendő 20 ember- illetőleg állat testnedveihez viszonyítva. Minthogy a találmány szerinti készítményben nem szerepelnek feleslegben jelenlevő alkálisó-alakú alkotórészek, a trimetoprim is könnyebben szívódik fel az injekció helyén, mint az eddig előállított 25 ilyenfajta készítmények esetében. Nem lépnek fel kellemetlen mellékhatások vagy helyi reakciók, a készítmény biztonságosan és igen jó eredménnyel alkalmazható a legkülönfélébb bakteriális fertőzések gyógykezelésére. A beadandó készítmény térfogata 30 kicsiny, még 400—600 kg testsúlyú állatok esetében sem haladja meg a körülbelül 20 ml-t, így az ilyen készítmények különösen előnyösek lovak intramuszkuláris úton történő kezelésére, ismeretes ugyanis, hogy ezek az állatok igen érzékenyek az 35 intramuszkuláris kezeléssel szemben. A találmány szerinti készítmények előállításának céljaira a trimetoprim-komponenst előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános 40 képletű vegyületet guanidinnal reagáltatunk. Az (I) általános képletben az általános jelek jelentése a következő: X és Y együtt egy második kötést képez a két 45 szomszédos szénatom között, ebben az esetben Z egy -NR4 R S általános képletű alifás, heterociklusos vagy aromás aminocsoportot, előnyösen anilino- vagy morfolinocsoportot 50 képvisel, mimellett R4 és R s közül legalább az egyik valamely hidrogéntől különböző helyettesítőt képvisel, vagy egy alkoxi-, előnyösen metoxi-, vagy alkiltio-csoportot képvisel, vagy pedig 55 X hidrogénatomot és Y és Z egymástól függetlenül alkoxi-, előnyösen metoxicsoportot, vagy e két jel együtt egy alkiléndioxi-csoportot képvisel. 60 Olyan esetekben, amikor X és Y egy második kötést, Z pedig -NR4R 5 csoportot képvisel, az (I) általános képletű vegyület guanidinnel való reagáltatását előnyösen a 746 846 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között, ha pedig 65 Z alkoxi- vagy alkiltio-csoportot képvisel, akkor az 2
