168147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-indazolok előállítására

7 168147 8 oldjuk, az oldathoz kevés aktívszenet adunk, és felforraljuk. A lehűlt oldatot szűrjük, és a szüredéket 2N vizes nátriumhidroxid-oldattal gyengén meglúgosítjuk. A csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, majd 150 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót felforraljuk. A lehűlt keveréket szűrőre visszük, a csapadékot metanollal és éterrel mossuk, és így 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-lH-indazolt kapunk. Olvadáspontja 312—314°. Az ebben a példában kiindulási vegyületként alkalmazott S-metil-N-[ 1 H-indazol-4-il]-izotiurónium-jodidot a következőképpen kapjuk: 8 g ammóniumtiocianát 70 ml acetonnal készült oldatához jeges fürdőben 9 ml benzoilkloridot adunk, és 10 percen át keverjük. A keverékhez hozzáadjuk 9 g 4-amino-indazol 200 ml acetonnal készült oldatát, és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a keveréket térfogata felére bepároljuk, és 500 ml vízzel hígítjuk. Az eközben keletkezett csapadékot (benzoil-tiokarbamid, olvadáspontja 237-240°) szűréssel elválasztjuk, 250 ml 2N vizes nátriumhidroxid-oldathoz adjuk, a keveréket gyorsan felforraljuk, és 5 percig forraljuk. Utána a reakciókeveréket jégecettel megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot (tiokarbamid, olvadáspontja 225—226°) lehűlése után szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A csapadékot 10 g metiljodiddal együtt 150 ml vízmentes metanolban 1 órán át forraljuk, majd az oldatot bepároljuk. Nyers S-metil-N-[l H-indazol-4-il]-izotiurónium-jodidot kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható a fenti reakcióban. Olvadáspontja etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítva 200-203°. 2. példa 3-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-lH-indazol 2,7 g N-(2-amino-etil)-N'-(3-klór-lH-imidazol-4-ü)-tiokarbamidot 0,7 g káliumhidroxid 100 ml metanollal készült oldatához adunk, az oldathoz 2,8 g ólomacetátot adunk, és a keveréket 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a fekete ólomszulfidot kiszűrjük, és a színjeién szüredéket bepároljuk. A maradékot víz és kloroform között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítva 3-klór-4-(2-imidazolin-2-il-amino)-lH-indazolt kapunk. Ennek acetátja 245-250°-on olvad. Az ebben a példában kiindulási vegyületként használt N-(2-amino-etil)-N'-(3-klór-1 H-indazol-4-il)-tiokarbamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,3 g 3-klór-4-nitro-lH-indazolt 100 ml etilace tatban oldunk, az oldathoz 2 g 5%-os palládium -csontszén-katalizátort adunk, és hidrogénező készülékben hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. 2 óra múlva felveszi az elméleti mennyiségű hidrogént. A katalizátort kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. Az így kapott 4-amino-3-klór-lH-indazol elég tiszta a további feldolgozás céljára. Ebből a termékből 4,6g-ot 160 ml 3N sósavban oldunk, és a kapott oldathoz 6 ml tiofoszgént adunk. A kapott emulziót 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az eközben keletkezett világosbarna csapadékot szűrőre visszük, és vízzel alaposan mossuk. Tisztítás céljából a csapadékot 500 ml éterben 5 oldjuk. Az oldatot aktívszénen átszűrjük, és bepároljuk. A maradék elég tiszta további feldolgozásra. Metanolból átkristályosítva 3-klór-4-izotiocianáto-lH-indazolt kapunk. Olvadáspontja 216-220°. 10 5,6 g . 3-klór-4-izotiocianát-lH-indazol 200 ml éterrel készült oldatát egy óra alatt cseppenként bekeverjük 5,5 ml etiléndiamin és 200 ml éter keverékébe. A keletkezett olajat elválasztjuk az éteres oldattól, és 300 ml metanolban oldjuk. Az 15 oldatot aktívszénen átszűrjük, és 15 ml-re bepároljuk. A kristályosodott terméket leszívatjuk, és etilacetáttal, majd éterrel mossuk. N-(2-amino-etil)-N'-(3-klór-l H-indazolil-4-)-tiokarbamidot kapunk. Olvadáspontja: 175-178°. 3. példa 4-(2-Imidazolin-2-il-amino)-1 H-indazol 25 5,7 g 4-ciánamido-lH-indazolt 22,5 g etiléndiamin-mono-p-toluolszulfonáttal együtt 150 ml n-pentanolban 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a keveréket lehűtjük, eközben 30 kristályos csapadék válik ki. Ezt szűrőre visszük, és etanollal mossuk. Az egyesített szüredékeket bepároljuk, és a maradékot 300-300 ml kloroform és 2N vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Eközben világos vörösessárga csapadék válik ki, ezt 35 elválasztjuk, és metanollal mossuk. Ezt a csapadékot 100 ml metanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót felforraljuk, majd szűrőre visszük. A szűrési maradékot metanollal és éterrel mossuk. A kapott 4-(2-imidazolin-2-il-amino)-lH-indazol olva-40 dáspontja 310-314°. Az ebben a példában kiindulási anyagként használt 4-ciánamido-lH-indazolt a következőképpen állítjuk elő: 45 8 g (lH-indazolil-4)-tiokarbamidot (op. 225—226°) 75 ml forró vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 25 g káliumhidroxid 60 ml forró vízzel készült oldatával oldattá változtatjuk. Ebbe az oldatba gyorsan belekeverjük 19 g ólomacetát 50 45 ml vízzel készült, forrásban levő oldatát. Eközben fekete csapadék keletkezik. A keveréket 5 percig forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük, és hidegen szűrjük. A szüredéket ecetsavval megsavanyítjuk, mire fehér csapadék válik ki. Azt szűréssel 55 elválasztjuk, etilacetátban oldjuk, az oldatot aktívszénen szűrjük, és bepároljuk. Az így kapott 4-cianoamido-lH-indazol elég tiszta a további feldolgozáshoz. Vizes alkoholból átkristályosítva 218-220°-on olvad. 60 A megfelelő kiindulási vegyületekből az 1-3. példák szerint eljárva a következő szubsztituenseket tartalmazó I általános képletű vegyületekhez jutunk. A képletben A etiléncsoportot 65 képvisel. 4